La formation de liaisons C-C constitue un sujet de recherche primordial en chimie organique. Parmitoutes les techniques existantes, la métathèse d’oléfines a constitué une véritable révolution, notamment grâceau développement de catalyseurs efficaces et tolérants vis-à-vis de bon nombre de groupements fonctionnels.Cette réaction a été envisagée ici sur trois cibles d’intérêt biologique : la diospongine A, la nhatrangine A et leberkeleyamide A.De nombreuses molécules naturelles bioactives appartiennent aux familles des 1,7-diarylheptanoïdes et1,9-diarylnonanoïdes. Issue de la première, la diospongine A a dévoilé des propriétés anti-ostéoporotiquesprometteuses. A l’inverse, aucun produit naturel 1,8-diaryloctanoïde n’a encore été rapporté. Désireux d’étudier lapotentielle activité de tels composés, plusieurs séries d’homologues de la diospongine A ont été synthétisées,impliquant la formation d’intermédiaires tétrahydropyraniques communs par cyclisation de Prins, suivi d’uneséquence métathèse croisée / oxydation de Wacker, permettant ainsi l’introduction de la diversité chimique.La nhatrangine A, récemment isolée de la cyanobactérie Lyngbya majuscula, a montré une potentielleactivité contre la lignée cancéreuse CoL-2. Aucune synthèse n’ayant encore été rapportée, quatre déconnectionsont ici été envisagées, impliquant respectivement une métathèse cyclisante, une métathèse croisée, une additionde Michael énantiosélective organocatalysée ou encore une alkylation diastéréosélective selon Myers commeétape clé. Toutes ces approches ont en commun l’utilisation d’une réaction de trans aldolisation. Un intermédiaireavancé a ainsi pu être synthétisé.Le berkeleyamide A, isolé du champignon Penicillium rubrum, est une molécule possédant une activitéinhibitrice micromolaire des enzymes MMP-3 et caspases-1, impliquées notamment dans la croissance descellules cancéreuses. Trois synthèses de ce composé sont déjà décrites dans la littérature, toutes démarrant dupool chiral. Deux approches « rétron » sont ici proposées, impliquant notamment une allylation diastéréosélectived’imine, une métathèse croisée et une cyclisation de type Heck. Le squelette carboné de la molécule a ainsi étéobtenu. / C-C bond formation constitutes a key research field of organic chemistry. Among all existing techniques, olefinmetathesis turned out to be a revolution, especially since efficient and functional groups tolerant catalysts havebeen developed. Herein, the application of this reaction has been considered to three targets of biological interest:diospongin A, nhatrangin A and berkeleyamide A.Numerous bioactive natural products belong to 1,7-diarylheptanoïd or 1,9-diarylnonanoïd families.Springing from the first one, diospongin A revealed promising anti-osteoporotic properties. Conversely, no naturalproduct from 1,8-diaryloctanoïds has been reported to date. Willing to study the potential activity of suchcompounds, several diospongin A homologues series have been synthesized, involving especially a Prinscyclisation for the formation of a common tetrahydropyran scaffold, followed by a cross metathesis / Wackeroxidation sequence, for the introduction of the chemical diversity.Nhatrangin A, recently isolated from the cyanobacteria Lyngbya majuscula, has showed a potentialactivity against the CoL-2 human cancer cell line. As no total synthesis of this molecule has been reported todate, four disconnections have been considered herein, respectively involving a ring closing metathesis, a crossmetathesis, an enantioselective organocatalysed Michael addition or a Myers diastereoselective alkylation as keystep. All these approaches have in common the use of a trans aldol reaction. An advanced intermediate has thusbeen obtained.Berkeleyamide A, isolated from the fungus Penicillium rubrum, possess a micromolar inhibitive activitytoward MMP-3 and caspases-1 enzymes, taking part in particular in cancer cells growth. Three total synthesis ofthis molecule have already been reported, all sharing to start from the chiral pool. Two “retron” approaches havebeen considered herein, involving especially an imine diastereoselective allylation, a cross metathesis and a Hecktype cyclisation. This led to the obtaining of the carbon backbone of the molecule.

La formation de liaisons C-C constitue un sujet de recherche primordial en chimie organique. Parmitoutes les techniques existantes, la métathèse d'oléfines a constitué une véritable révolution, notamment grâceau développement de catalyseurs efficaces et tolérants vis-à-vis de bon nombre de groupements fonctionnels.Cette réaction a été envisagée ici sur trois cibles d'intérêt biologique : la diospongine A, la nhatrangine A et leberkeleyamide A.De nombreuses molécules naturelles bioactives appartiennent aux familles des 1,7-diarylheptanoïdes et1,9-diarylnonanoïdes. Issue de la première, la diospongine A a dévoilé des propriétés anti-ostéoporotiquesprometteuses. A l'inverse, aucun produit naturel 1,8-diaryloctanoïde n'a encore été rapporté. Désireux d'étudier lapotentielle activité de tels composés, plusieurs séries d'homologues de la diospongine A ont été synthétisées,impliquant la formation d'intermédiaires tétrahydropyraniques communs par cyclisation de Prins, suivi d'uneséquence métathèse croisée / oxydation de Wacker, permettant ainsi l'introduction de la diversité chimique.La nhatrangine A, récemment isolée de la cyanobactérie Lyngbya majuscula, a montré une potentielleactivité contre la lignée cancéreuse CoL-2. Aucune synthèse n'ayant encore été rapportée, quatre déconnectionsont ici été envisagées, impliquant respectivement une métathèse cyclisante, une métathèse croisée, une additionde Michael énantiosélective organocatalysée ou encore une alkylation diastéréosélective selon Myers commeétape clé. Toutes ces approches ont en commun l'utilisation d'une réaction de trans aldolisation. Un intermédiaireavancé a ainsi pu être synthétisé.Le berkeleyamide A, isolé du champignon Penicillium rubrum, est une molécule possédant une activitéinhibitrice micromolaire des enzymes MMP-3 et caspases-1, impliquées notamment dans la croissance descellules cancéreuses. Trois synthèses de ce composé sont déjà décrites dans la littérature, toutes démarrant dupool chiral. Deux approches " rétron " sont ici proposées, impliquant notamment une allylation diastéréosélectived'imine, une métathèse croisée et une cyclisation de type Heck. Le squelette carboné de la molécule a ainsi étéobtenu.

La métathèse d'oléfines est une des réactions les plus efficaces pour former des liaisons carbone-carbone et elle est maintenant utilisée pour synthétiser une large gamme de composés tels que des polymères, des produits issus de la pétrochimie, des produits pharmaceutiques ou des molécules naturelles. Une large gamme de groupes fonctionnels est tolérée comme des alcools, des amides, des carbamates et des sulfonamides. Cependant, des limites restent à surmonter comme la présence de N-hétéroaryles enrichis qui désactivent le catalyseur par coordination au centre métallique et/ou réagissent avec les intermédiaires. Nous décrivons dans ce manuscrit que le choix du substituant approprié d'une pyridine contenant une oléfine permet à la métathèse croisée d'avoir lieu et cette méthode a été appliquée à d'autres N-hétéroaryles.Outre les N-hétéroaryles, les composés fluorés sont largement utilisés en chimie médicinale, en agrochimie et dans le domaine des matériaux. Parmi ces composés fluorés, le groupement trifluorométhyle est le motif le plus utilisé. En effet, comparés à leurs analogues non fluorés, les composés possédant un groupement trifluorométhyle ont souvent de meilleures propriétés biologiques. C'est pourquoi il est intéressant de développer de nouvelles méthodes d'introduire ce groupement sur des molécules organiques, plus particulièrement des hétérocycles azotés. Dans ce but, nous avons développé une nouvelle méthode de trifluorométhylation d'ènes-carbamates cycliques pour accéder à des pipéridines, tétrhydropyridines et dihydropyridines trifluorométhylées. / Has now been applied to the synthesis of a wide range of compounds such as polymers, petrochemicals, pharmaceuticals and naturals compounds. A large range of functional groups are well tolerated including alcohols, amides, carbamates and sulfonamides. However, some limitations still have to be overcome Olefin metathesis has emerged has one of the most efficient carbon-carbon bond forming reaction and such as rich N-heteroaryles which are probably causing desactivation of the ruthenium catalyst by coordination of the metal center and/or reacting with the intermediates. We describe in this manuscript that a suitable choice of the 2-substituent olefinic substituted pyridine allows the cross-metathesis to occur and the method has been applied to others N-heteroaryles. Apart from N-heteroaryles, fluorinated compounds are widely used in pharmaceuticals, agrochemicals and materials. Among the organofluorides, the trifluoromethyl group is the most important motif used. In fact, compared to their non-fluorinated counterpart, trifluoromethylated compounds often show enhanced biological properties. Thus, new ways to introduce trifluoromethyl group into organic molecules, especially nitrogen heterocycles, are of keen interest. In this aim, we have developed a new method to introduce the trifluoromethyl moiety onto various cyclic ene-carbamates to access trifluoromethylated piperidines, tetrahydropyridines and dihydropyridines.

Dans un monde où la fin du pétrole est prévisible, l’utilisation de ressources renouvelables, issues de la biomasse, pour la production de bio-carburants et de matières premières pour l’industrie chimique est un domaine de recherche intense. La transformation de dérivés d’acides gras a pu être réalisée par des réactions de métathèse croisée, catalysées au ruthénium. La synthèse de nitriles dits «courts» comme additifs pour le kérosène ainsi que de monomères pour l’industrie des polymères a été développée. La purification des ressources renouvelables a été étudiée. Un traitement thermique, simple à mettre en œuvre, a montré son efficacité pour la réalisation de réactions de métathèse toujours plus efficientes. Enfin, pour des réactions de catalyse toujours plus efficaces, la synthèse de nouveaux complexes de ruthénium à ligand indénylidène chélatant de seconde génération a été entreprise. / In the context of depletion of crude oil, the production of bio-fuels and raw materials from renewable resources for the chemical industry is a topic of tremendous research. The transformation of fatty acid derivatives was developed by using olefin metathesis, using ruthenium catalysts. Short nitriles as kerosene additives and monomers for the polymer industry were synthesized. Purification of the renewable feedstock was studied. A simple thermal treatment was found to promote an increased efficiency for cross-metathesis reactions with fatty acid derivatives. Finally, the synthesis of new second generation ruthenium complexes with a chelating indenylidene ligand was investigated for the development of active and robust catalysts for olefin metathesis reactions.

Dans le contexte de la recherche de molécules actives agissant spécifiquement sur des microorganismes pathogènes tels que les mycobactéries, la biosynthèse du galactofuranose (Galf) constitue une cible chimiothérapeutique intéressante. Notre approche consiste à concevoir et synthétiser des iminosucres originaux comme inhibiteurs potentiels et/ou sondes mécanistiques des enzymes mises en jeu : l'UDP-Galp mutase (UGM) et les Galf transférases (GlfT). Pour cela nous avons développé deux approches stéréodivergentes conduisant à des imino-C-galactosides originaux.<br>Nous avons mis au point une méthodologie performante basée sur l'addition de nucléophiles silylés, assistée par acide de Lewis, sur une N-glucosylamine protégée qui a permis la synthèse d'une petite librairie de dérivés alpha-1,4-didésoxy-1,4-imino-D-galactitols substitués en position C-1. L'utilisation de séquences synthétiques convergentes, notamment une métathèse croisée, nous a ensuite conduits à des analogues de l'UDP-Galf possédant un squelette iminosucre diversement lié à l'UridineMonoPhosphate.<br>D'autre part, la cycloaddition 1,3-dipolaire entre un phosphonate fonctionnalisé et une nitrone cyclique de configuration D-galacto a conduit régio- et stéréosélectivement à l'isoxazolidine, analogue de l'UDP-Galf et précurseur d'UMP-beta-1,4-iminogalactitol. Cette approche concise et efficace permet également l'obtention d'analogues disaccharidiques du Galf. En effet, nous avons constaté qu'une nitrone polyhydroxylée non protégée réagit facilement, dans l'eau, avec des oléfines de sucre pour conduire au cycloadduit correspondant, précurseur d'imino-disaccharide.<br>L'évaluation biologique de ces composés comme inhibiteurs de l'UGM et de GlfT2 a montré qu'un analogue de l'UDP-Galf présente une activité intéressante de GlfT2.

Les réactions de métathèse sont des méthodes performantes pour la création de doubles liaisons carbone-carbone et leurs popularités s'expliquent par l'accessibilité des catalyseurs nécessaires à celles-ci et par la facilité de mise en oeuvre de ces réactions. Elles ont par ailleurs trouvé de nombreuses applications dans la synthèse de molécules naturelles.Les aurisides A et B sont des molécules naturelles d'origine marine isolées du lièvre des mers Dolabella Auricularia en 1996. Ces macrolides présentent une activité cytotoxique intéressante contre des lignées de cellules cancéreuses HeLaS3 avec des valeurs d'IC50 de 0,17 et 1,2 μg/mLrespectivement.Nous avons dans un premier temps développé une voie d'accès au fragment C1-C9 des composés naturels en se basant sur la réaction de métathèse croisée des oléfines. Une étude sur le mode formation de la structure macrocylique par un processus séquentiel impliquant une réaction demétathèse cyclisante et une cétalisation transannulaire a ensuite été conduite sur des composés modèles permettant l'obtention de macrolactones analogues. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse stéréocontrôlée du squelette carboné des aurisides seulement dépourvu de sa chaîne latérale attaché sur l'atome de carbone C13.Enfin la réaction de métathèse croisée a également été exploitée dans un processus tandem avec celle d'hydrogénation pour la synthèse énantiosélective du 6-hydroxydodécanoate de pentadécyle,composant principal de l'huile essentiel Ylang-Ylang, et qui est également utilisé en médecine traditionnelle contre le choléra.

Le myricanol est un [7,0]-métacyclophane naturel qui appartient à la famille des diarylheptanoïdes cycliques et qui possède des propriétés structurales et biologiques intéressantes (activité anti-Alzheimer ou anticancéreuse). L’objectif de ce travail de thèse est la préparation ambitieuse en voie racémique puis atropostéréosélective du myricanol, rendue délicate de part la tension de cycle existante. Pour se faire, deux nouvelles approches rétrosynthétiques ont été considérées. Une première route racémique a été envisagée et a permis de préparer le macrocycle par le biais d’une réaction de métathèse croisée suivie d’une réaction de Suzuki-Miyaura domino intramoléculaire avec un rendement de 2.55% en 11 étapes. Une autre voie racémique a également été explorée où la préparation du noyau biarylique du myricanol a été envisagé par une réaction de couplage intermoléculaire métallo-catalysée suivie d’une réaction de métathèse cyclisante. Des intermédiaires avancés ont également été préparés. / The myricanol, a natural [7.0]-meta-cyclophane which belongs to the family of strained and cyclic diarylheptanoids, possess an interesting structure and attractive biologically activities (anti Alzheimer and anti cancer properties). Actually only two synthesis of racemic (+/-)-myricanol have been reported in the literature. The goal of this research was to prepare this strained cyclophane in a racemic and then in an atropostereoselective route taking into account the challenging ring closure. Thus a linear diarylheptanoid was prepared using an efficient cross-metathesis reaction followed by an intramolecular Suzuki-Miyaura domino reaction giving rise to the desired cyclophane with 2.55% overall yield in 11 steps. On the other side, the biaryl core of myricanol was envisaged by an intermolecular metallo-catalysed coupling reaction between already highly functionalized fragments, followed by a ring closure metathesis. Two advanced intermediates were already attempted.

Le fluor a gagné un intérêt croissant dans de nombreux domaines de la chimie organique. De nombreuses méthodes de fluoration ont vu le jour afin de répondre à une demande croissante en molécules fluorées les plus diverses. Cependant certains synthons restent difficiles à obtenir par des moyens efficaces. Une réaction de fluoration électrophile d’allylsilanes a été développé afin d’accéder à des motifs α-fluroénamides hautement fonctionnalisés. Ces α-fluroénamides peuvent être de types variés : benzylamines, anilines, ou alkyles… Un accent particulier a été mis sur des dérivés d’acides aminés pouvant ainsi servir de peptido-mimétiques. Dans un souci d’accéder à une plus grande variété moléculaire, la réactivité de ces motifs fluorés allyliques vis-à-vis des réactions de métathèses croisées, très peu étudiée, a été investiguée. La faisabilité de ces deux méthodologies a été démontrée par la synthèse d’une molécule cible originale. Le fluor, principalement utilisé pour ses propriétés physico-chimiques et pharmacocinétiques a ici pu être exploité pour sa réactivité. Une réaction d’amination catalytiques sur les dérivés α-fluroénamides fonctionnalisés a été développée, permettant l’incorporation de nucléophiles aminés variés. Cette réaction permet de produire des motifs γ-aminomides-α,β-insaturés, mis à profit dans la synthèse d’alcaloïdes bicycliques. / Fluor has gained popularity in various fields of organic chemistry. Numerous fluorination reactions have been developed to answer increasing demand in diverse Fluor-containing molecules. Nevertheless, the syntheses of some structures are still unanswered. In this work, the electrophilic fluorination of allylsilanes has been developed allowing access to highly functionalised fluoroenamides. Said α-fluroenamides can be of various types such as benzylamines, anilines or alkyls. Focus has been brought on amino acids derivatives which could be used as peptidomimetics. Reactivity of those allylic fluorides towards cross-metathesis reactions has been investigated which has been very rarely reported yet. Validation of those two methodologies has been made in a form of the synthesis of a novel active molecule. Fluorine has been mainly used for the properties it brings in molecules it is incorporated in. In this case, fluorine has been exploited for its reactivity. A catalytic amination reaction has been developed on functionalised α-fluroénamides giving access to α,β-insatured-γ-aminomides.

Les réactions de métathèse sont des méthodes performantes pour la création de doubles liaisons carbone-carbone et leurs popularités s’expliquent par l’accessibilité des catalyseurs nécessaires à celles-ci et par la facilité de mise en oeuvre de ces réactions. Elles ont par ailleurs trouvé de nombreuses applications dans la synthèse de molécules naturelles.Les aurisides A et B sont des molécules naturelles d’origine marine isolées du lièvre des mers Dolabella Auricularia en 1996. Ces macrolides présentent une activité cytotoxique intéressante contre des lignées de cellules cancéreuses HeLaS3 avec des valeurs d’IC50 de 0,17 et 1,2 μg/mLrespectivement.Nous avons dans un premier temps développé une voie d’accès au fragment C1-C9 des composés naturels en se basant sur la réaction de métathèse croisée des oléfines. Une étude sur le mode formation de la structure macrocylique par un processus séquentiel impliquant une réaction demétathèse cyclisante et une cétalisation transannulaire a ensuite été conduite sur des composés modèles permettant l’obtention de macrolactones analogues. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse stéréocontrôlée du squelette carboné des aurisides seulement dépourvu de sa chaîne latérale attaché sur l’atome de carbone C13.Enfin la réaction de métathèse croisée a également été exploitée dans un processus tandem avec celle d’hydrogénation pour la synthèse énantiosélective du 6-hydroxydodécanoate de pentadécyle,composant principal de l’huile essentiel Ylang-Ylang, et qui est également utilisé en médecine traditionnelle contre le choléra. / Metatheses are very useful synthetic tool for the formation of carbon-carbon bonds and their popularityis due to the facile access of the required catalyst for those reactions and also to the ease to performthem. So far, these reactions have found many for the total synthesis of natural products.The aurisides A and B are natural products and have been isolated from the sea hare Dolabella Auricularia in 1996. These macrolides have shown significant cytotoxicity with IC50 values againstHeLaS3 cervical cancer cells of 0.17 and 1.2 μg/mL respectively.We have first developed an access to the C1-C9 fragment of these compounds using the crossmetathesis reaction as a key step. A study for the formation of the macrocyclic core of the aurisides,using a sequential ring closing metathesis / transannular ketalization process was then developed. Thismethodology was first performed on unfonctionnalized substrates and allowed the synthesis ofmacrolactone analogs. It was then further applied on a stereocontrolled synthesis of the aurisideswithout the side chain attached on carbon C13.Finally, the cross metathesis reaction was also combined in a tandem process with a hydrogenation reaction for the enantioselective synthesis of pentadecyl-6-hydroxydodecanoate, the major componentof essantial oil Ylang-Ylang, and is also used in traditional medical treatment against cholera.

La réaction de métathèse a connu un essor considérable au cours de ces dernières années et le prix Nobel décerné aux chimistes Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R.Schrock est venu récompenser ce travail. Cette réaction a été impliquée pour la synthèse de molécules naturelles d’origine marine. Les thiocyanatines A et B isolées en 2001 ont été ainsi préparées en utilisant la réaction de métathèse croisée. Il s’agit du premier exemple de métathèse en présence de groupements thiocyanates. De plus, ces deux synthèses utilisent la technologie micro-ondes. Le largazole, isolé en 2008, est une cible synthétique très important du fait de son activité anticancéreuse. Ce manuscrit retrace la synthèse d’une partie de cette molécule mais également une étude méthodologique pour la formation de motifs thiazoles par micro-ondes. Enfin, la rugulactone, isolée en 2009, a été préparée selon une stratégie tandem de métathèse cyclisante / métathèse croisée et cette dernière a été appliquée à la synthèse d’analogues. / The metathesis realized an important development during the last few years and the Nobelprize given to the chemists Yves Chauvin, Robert H. Grubbs et Richard R. Schrock came toreward this work. This reaction has been involved for the synthesis of natural molecules of marine origin. Thiocyanatines A and B, isolated in 2001, have been so prepared by using the reaction of cross metathesis. This is the first example of metathesis with the presence ofthiocyanates groups. Moreover, these two syntheses are using the microwave technology. Largazole, isolated in 2008, is a very important synthetic target because of its anticancerous activity. This manuscript is explaining the synthesis of one part of this molecule but it also provides a methodological study for the formation of thiazoles motives by microwave. Then,Rugulactone, isolated in 2009, has been prepared with a tandem strategy of ring clossing metathesis / cross metathesis and this one has been applied to the synthetis of analogues.