Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Les enchaînements polyéniques linéaires sont des motifs couramment rencontrés dans de nombreuses molécules naturelles. L'accès à ces structures nécessite souvent des réactifs fonctionnalisés dont la synthèse est parfois longue et laborieuse. Nous décrivons dans ce manuscrit une nouvelle méthode efficace et rapide de couplage de Heck entre un iodure vinylique fonctionnalisé par un boronate MIDA et des oléfines variées pour accéder à des boronates MIDA diéniques. Ces briques moléculaires stables ont été valorisées par la formation de polyènes fonctionnalisés.Cette stratégie a été appliquée à la synthèse du système pentaénique de la mirabaline, un macrolide à activité anticancéreuse isolé d'une éponge marine. Ce manuscrit présente la synthèse des différents fragments de la mirabaline impliqués dans une approche synthétique mise au point en collaboration avec l'équipe de Chimie ParisTech. Outre les enchaînements polyéniques, les motifs 1,2-diol, 1,3-diol et 1,3-aminoalcool représentent aussi des structures d’intérêt. Nous avons mis au point une méthode écocompatible de cyclisation d’éthers d’hydroxylamine, d’hydroxylamines et de carbonates linéaires sur des acétates allyliques activés par un acide de Lewis pour accéder de manière diastéréosélective à des isoxazolidines vinyliques ou des carbonates cycliques vinyliques. / Linear polyenic units are ubiquitous motifs in natural products. Accessing these structures often requires bifunctionalized reagents whose syntheses are sometimes long and tough. We describe in this manuscript a new efficient and fast method of Heck coupling between a alkenyl iodide functionalized with a MIDA boronate group and various olefins to access dienic MIDA boronates. Those stable building blocks have been used for the formation of functionalized polyenes. This strategy has been applied to the synthesis of the pentaenic moiety of the mirabalin, a macrolide isolated from a marine sponge exhibiting an anticancer activity. This manuscript presents the syntheses of the different fragments of mirabaline involved in a synthetic approach developed in collaboration with the Chimie ParisTech team. Apart from polyenic moieties, 1,2-diol, 1,3-diol and 1,3-aminoalcohol units also represent interesting structures. We have developed an ecofriendly cyclization of hydroxylamine ethers, hydroxylamines and linear carbonates on allylic acetates activated by a Lewis acid to access diastereoselectively vinylic isoxazolidines or vinylic cyclic carbonates.

Nous avons réalisé la synthèse de thiazoles, sélénazoles, thiéno[2,3-d]thiazoles et thiéno[2,3-d][1,3]sélénazoles, ce dernier étant préparé facilement à partir de cyanamide et de sulfure de carbone. Nous avons de cette manière pu synthétiser des 4-amino-1,3-thiazoles et 1,3-sélénazoles substitués en position 2 et 5 en deux étapes. Appliqué ces hétérocycles, les 4-halogéno-1,3-thiazoles et 1,3-sélénazoles ont été synthétisés par la méthode de Doyle. La labilité des halogènes dans les dérivés précédents a permis de préparer de nouveaux thiéno[2,3-d]thiazoles et [1,3]sélénazoles. La détermination du potentiel antiprolifératif de ces composés a permis de mettre en évidence deux composés, présentant des IC50 de l’ordre du micromolaire sur les lignées cellulaires cancéreuses : MCF-7, PC-3, Hs683, U373, SKMEL-28 et A549. Un composé surtout a montré une activité d’inhibition de Na+/K+-ATPase et de l'oncogène Ras. Par ailleurs dans un second sujet, nous nous sommes intéressés à la mise au point d’une synthèse des deux isomères (alpha et bêta) de 4-butoxylvinyl-coumarines, -thiocoumarine et -2-quinolones par couplage de Heck. Nous avons ainsi pu montrer que suivant le substituant présent en position 4 des hétérocycles le couplage était régiosélectif. Ces dérivés butoxyvinyliques se caractérisaient par leur caractère diénique et nous avons étudié leur réactivité, stéréoséléctivité et régiosélectivité avec différents diénophiles dans des réactions de cycloaddition de Diels-Alder. Parmi tous les composés polyhétérocycliques ainsi préparés, nous avons identifié des composés tétracycliques à noyau quinonique qui présentent un potentiel anticancéreux par des valeurs d’IC50 sur l’inhibition des phosphatases CDC25 et sur plusieurs lignées de cellules tumorales / We performed the synthesis of thiazoles, selenazoles, thieno[2,3-d]thiazoles and thieno[2,3-d][1,3] selenazoles which are easily prepared from cyanamide and carbon disulfide. By this way, we have synthesized 4-amino-1,3-thiazoles et 1,3-selenazoles substituted in position 2 and 5 in two steps. Used these heterocycles, 4-halogeno-1,3-thiazoles et 1,3-selenazoles were synthesized by Doyle’s method. Lability of halogens in previous derivatives allowed to prepare new thieno[2,3-d]thiazoles and [1,3]selenazoles. Determination of the antiproliferative activity of these compounds has brought out two compounds, showing IC50 values in micromolar range on investigated cancer cell lines: MCF-7, PC-3, Hs683, U373, SKMEL-28, and A549. One particular compound showed a high activity of anti-Na+/K+-ATPase and anti-ROS. In addition in the second subject, we were interested in the development of the synthesis of two isomers (alpha and beta) of 4-butoxylvinyl-coumarins, -thiocoumarin and -2-quinolones by Heck coupling. We showed that, depending on the substituent in the position 4 of the heterocycle, the coupling was regioselective. These butoxyvinylic derivatives, characterized by dienic character, were studied for their reactivity, stereoselectivity and regioselectivity with several dienophiles in Diels-Alder cycloaddition. Among all the polyheterocyclic compounds prepared, we have identified the tetracyclic compounds with quinonic ring which have potential anticancer activity by inhibition of CDC25 phosphatase and on several tumor cell lines

Les cyclodextrines (CDs) sont des oligosaccharides cycliques constituées de monomères D-(+)-glucopyranose liés entre eux par des liaisons glycosidiques α-(1→4). Les plus utilisées sont celles qui comportent six, sept ou huit unités glucose, et sont appelées α-CD, β-CD et γ-CD, respectivement. Grâce à leur structure "cage", les cyclodextrines sont capables de former des complexes d'inclusion avec diverses molécules, ouvrant ainsi la voie à des applications dans de nombreux domaines de la chimie. Un des développements les plus récents, à l’origine des travaux présentés dans cette thèse, concerne l'élaboration de molécules associant de manière covalente une cyclodextrine et un métal de transition,composés particulièrement adaptés à l'étude de réactions catalytiques confinées et/ou fonctionnant en mode supramoléculaire.La première partie de ce mémoire est une mise au point donnant un aperçu du rôle croissant joué en chimie des métaux de transition par des ligands hybrides associant des centres donneurs et une entité cavitale.Les chapitres suivants sont consacrés à la synthèse de deux ligands phosphorés originaux construits sur une plateforme β-CD, ainsi qu’à l’étude de leurs propriétés complexantes et catalytiques. Le premier, WIDEPHOS, est une β-CD méthylée qui intègre deux unités phenylphosphinidène "PPh" pontant chacune deux unités glucose adjacentes. Dans cette diphosphine qui est conçue comme un chélateur à très grand angle de chélation, les doublets libres des atomes de phosphore pointent vers l’intérieur de la plateforme CD. En présence d'entités MX2 "carré-plan" (M = Pd, Pt,Rh), WIDEPHOS forme des complexes chélate caractérisés par un angle P-M-P proche de 160º, autrement dit conduit à des complexes de stéréochimie trans "imparfaite". Cette dernière est à l’origine d'un mouvement de balancier du ligand autour du métal, l’oschélation, un mouvement qui permet à chacun des atomes de phosphore d’optimiser, à tour de rôle, la liaison qu’il forme avec le métal complexé. Une autre propriété remarquable de WIDEPHOS concerne sa propension à former des espèces dinucléaires dans lesquelles les deux centres métalliques sont confinés dans l’espace cavital. Les contraintes induites par la formation de tels complexes sont manifestes au niveau de l’angle d’inclinaison τ de l’un des atomes de phosphore ainsi que par l’apparition d’un mouvement d’ "oschélation" d’un fragment P,O constitutif de la CD. / Cyclodextrins (CDs) are cyclic oligosaccharides of various sizes containing several α-(1→4)-linked D-(+)- glucopyranose units. The commercially available ones comprise six, seven or eight glucose units, named respectively α-CD, β-CD and γ-CD. Their truncated cone-like and well-defined cavity are particularly attractive for the encapsulation of a variety of substrates. As such, they found numerous applications in many areas of chemistry. A recent development, from which the present work is inspired, consisted in covalently linking transition metals to CD cavities in order to perform and study catalytic reactions in a confined environment featuring steric repulsive or attractive noncovalent interactions with the substrate or/and the metal coordination sphere.The first part of this thesis focuses on reviewing transition metal-based cavitands, for which the first and second metal coordination spheres are controlled by their cavity-shaped ligand. The following chapters are concerned with the synthesis, coordination and catalytic properties of two new phosphane ligands built on a large β-CD scaffold. The first one, named WIDEPHOS, is a diphosphine having two phenylphosphinidene "PPh" units capping adjacent glucose units on a methylated β-CD. This ligand features two phosphorus lone pairs pointing to the cavity interior but not aligned. These geometrical features, combined with the large distance separating the two phosphorus atoms, promote the formation of "imperfect" trans-chelate complexes in which the metal centre swings about the ligand. This unprecedented molecular movement, christened "oschelation", allows each phosphorus atom to form an optimal bond in turn with the coordinated d8 and d10 transition metal ions. Further studies on WIDEPHOS proved that it is better suited for coordinating dinuclear fragments within the confinement of the large β-CD cavity. Severe steric constrains on the metal first sphere of coordination result in the formation of single μ-chlorido bridged dinuclear species. In this new type of square planar complexes, non-optimal orbital overlapping measured by the so-called tilt angle was also found to take place for one of the phosphorus atom together with an "oschelation" movement involving non identical donor atoms, namely a phosphorus and an oxygen atom. Static gold(I) dinuclear complexes displaying similar imperfect orbital overlapping for one of the phosphorus atom were also prepared.

De nouveaux liquides ioniques (LIs) contenant un cation phosphonium ou un cation ammonium couplé à un anion dérivé d’acides biosourcés (L-lactate, L-tartrate, malonate, succinate, L-malate, pyruvate, D-glucuronate, D-galacturonate, férulate, p-coumarate) ont été préparés suivant une réaction acido-basique simple et quantitative. Une nouvelle famille de liquides ioniques dendritiques (LIDs) a également été préparée à partir des dendrimères commerciaux (PPI et PAMAM). Les composés synthétisés ont tous été caractérisés par les méthodes usuelles d’analyses (RMN multinoyaux, SM, AE, IR) mais également par des techniques propres aux liquides ioniques (DSC, ATG, viscosité …).Ces solvants ont montré une efficacité avec la possibilité de recyclage du système catalytique [LI+ « Pd »] dans des réactions d’hydrogénations d’alcènes, de polyènes et de cétones α,β-insaturées dans des conditions douces de température et de pression. Ainsi, l’utilisation de ces LIPhs (liquides ioniques à base de phosphonium) permet d’obtenir d’excellents résultats notamment dans le cas de couplage pallado-catalysé de Heck sur 5 cycles sans perte de la réactivité.Les LIDs quant à eux ont été utilisés pour la récupération de quelques métaux lourds sous forme de cations (Cu2+, Ni2+, Pb2+, Cd2+, Ag+) dans des solutions aqueuses. Quelle que soit la nature du LI utilisé (hydrophile ou hydrophobe), d’excellents taux d’extraction sont obtenus sans modification du pH initial. / New biomass derived ionic liquids (ILs) containing phosphonium or ammonium cations with natural organic derived anions (L-lactate, L-tartrate, malonate, succinate, L-malate, pyruvate, D-glucuronate, D-galacturonate, férulate, p-coumarate) were easily prepared with good yields. Other dendritic ionic liquids (DILs) were also obtained from commercial PPI or PAMAM dendrimers. These DILs are containing NTf2 or BF4 anions. The characterization of all ILs was realized through classical NMR, IR, MS and elemental analysis techniques; their viscosity and ATG parameters were also determined.These new solvents proved good performance and recyclability for the selective Pd-catalyzed hydrogenation of alkenes, polyenes and also for the enantioselective hydrogenation of α,β-unsaturated ketones under mild temperature and hydrogen pressure conditions. Furthermore, they showed excellent performances (reaction yields and recycling) for the Heck coupling reaction.Finally, the hydrophilic and hydrophobic DILs were used for removal of metallic ions (Cu2+, Ni2+, Pb2+, Cd2+, Ag+) present in contaminated water and the results of the study proved their excellent catching behaviour.

Le 21e siècle est le berceau d’une conscientisation grandissante sur les impacts environnementaux des processus utilisés pour synthétiser des molécules cibles. Parmi les avancées qui ont marqué ces dernières décennies, il est également question de réduction de déchets, de conservation de l’énergie et de durabilité des innovations. Ces aspects constituent les lignes directrices de la chimie verte. De ce fait, il est impératif de développer des stratégies de synthèse dont les impacts environnementaux sont bénins. Dans ce mémoire nous présentons la synthèse, la caractérisation et l’étude des propriétés catalytiques en milieu aqueux d’un ligand composé d’une unité -cyclodextrine native, d’une unité imidazolium et d’une chaine alkyle à 12 carbones. Ce ligand hybride s’auto-assemble dans l’eau sous forme de micelles, permettant ainsi d’effectuer en sa présence des couplages de Suzuki-Miyaura dans l’eau, avec de bons rendements. La fonctionnalisation de la face primaire de la -cyclodextrine par un noyau alkyl-imidazolium, précurseur de ligand de type carbène N-hétérocyclique, a permis le développement d’un système catalytique vert et hautement recyclable. Dans un deuxième temps, nous présentons l’utilisation du même ligand hybride dans des couplages de Heck dans l’eau, démontrant ainsi la versatilité du ligand. / Chemistry keeps evolving in new directions. Research has provided improved methodologies for the design and synthesis of targeted molecules. At the same time, the 21st century is witnessing increasing concern about the environmental impacts of chemical wastes. A new philosophy of chemical research and engineering has emerged, known as «Green chemistry». This concept encourages the design of products, processes and technologies that minimize the use and generation of hazardous substances. Therefore, there is an urge to develop environmentally friendly process to convert molecules into product of interest. In the present thesis, we describe the synthesis, characterization and catalytic properties of a novel alkylimidazolium-modified β-cyclodextrin (-CD). Our strategy was to construct a single amphiphilic bimodal ligand by the combination of a mass transfer unit (-CD), covalently bound to a ligand moiety (alkylimidazolium, an N-heterocyclic carbene (NHC) precursor) for aqueous catalysis. First, we demonstrated that the introduction of a dodecyl chain on the imidazolium moiety attached to the primary face of a native β-CD allows the formation of a highly active micellar self-assembled catalytic system in neat water with remarkable recyclable properties for the Suzuki–Miyaura coupling. In addition, we studied the versatility of this self-assembled bimodal system by performing Heck coupling in neat water.

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.

Cette thèse comprend deux parties distinctes, dans lesquelles seront décrits tout d’abord, le développement d’un procédé multicatalytique en un seul pot d’une réaction de méthylénation suivie d’un couplage de Heck, puis dans un second temps, une étude vers la synthèse de l’Hodgsonox. Le premier thème de la thèse correspond à la mise en place d’un procédé en un seul pot, basé sur la méthodologie de méthylénation catalysée par un métal de transition, développée au sein du groupe du Pr. Lebel, et sur des couplages de Heck. Différentes études de compatibilité des réactifs mis en présence sont abordées, ainsi que le choix des conditions optimales (Pd(OAc)2 et P(o-tol)3) pour la réalisation d’un tel système qui ne requiert aucun isolement du produit intermédiaire. Il a été démontré que la présence de triphénylphosphine en excès inhibe la réaction de couplage de Heck, ce qui a finalement orienté notre choix vers les sels de cuivre pour la catalyse de la réaction de méthylénation. Le tandem séquentiel a ensuite été appliqué à la synthèse de divers stilbènes, notamment des composés dérivés du Resvératrol, molécule d’intérêt thérapeutique pour les maladies cardiovasculaires, et à la synthèse d’indanes substitués, avec un couplage intramoléculaire, avec de bons rendements. La deuxième partie de cette thèse traite de l’étude menée vers la synthèse de l’Hodgsonox. Cette molécule correspond à une nouvelle classe de sesquiterpènes tricycliques, comportant un dihydropyrane doté d’une fonction éther diallylique. Cette molécule représente un défi synthétique pour le groupe du Pr. Lebel, qui envisage de synthétiser les deux doubles liaisons terminales au moyen de la méthodologie de méthylénation développée au sein du groupe. L’Hodgsonox, dont la biosynthèse utilise la voie MEP, a un potentiel insecticide pour la croissance de la larve de la mouche verte d’Australie, Lucilia cuprina. La synthèse envisagée au cours de ces travaux est basée sur la formation préalable d’un cycle à 5 chaînons, comportant 3 centres stéréogéniques, puis sur la cyclisation du cycle pyranique au moyen d’une réaction d’insertion dans un lien O H. Un dédoublement cinétique dynamique sur une δ butyrolactone substituée permet de fixer la stéréochimie relative de deux centres chiraux dès la première étape. Le cycle à 5 chaînons est ensuite formé par métathèse après 6 étapes avec un rendement de 37%. Une addition conjuguée suivie d’une réaction de Saegusa et d’une réaction d’hydrosilylation introduit le groupement isopropyle de manière syn. Après mise en place d’un groupement céto-ester, un transfert de groupement diazonium permet de préparer le précurseur pour la réaction d’insertion dans un lien O-H. Le bicycle correspondant à la structure de base de l’Hodgsonox a été préparé au moyen de 16 étapes linéaires avec un rendement global de 12%. / This thesis is divided in two sections. The first topic to be discussed is the development of a multicatalytic one pot process of methylenation and Heck coupling reactions, and the second topic is the studies toward the synthesis of Hodgsonox. The first part of this thesis describes the development of a one pot process, based on the transition-metal catalyzed methylenation reaction reported by the Lebel group, and on Heck coupling reactions. The compatibility of reagents is studied and the optimal reaction conditions of the coupling reaction (Pd(OAc)2 et P(o tol)3) are described for this process, which does not require isolation of the alkene intermediate. The presence of excess triphenylphosphine inhibits the Heck coupling reaction, thus copper salts are used to catalyze the methylenation reaction. This tandem sequence was then used to synthesize different stilbenes, particularly hydroxylated (E) stilbenoids, analogues of Resveratrol, which are known to have a therapeutic activity against cardiovascular diseases, and substituted indanes, through an intramolecular Heck coupling reaction, all in good yields. The second part of this thesis describes the studies toward the synthesis of Hodgsonox. This molecule represents a new class of sesquiterpene with a cyclopenta[5,1-c]pyran ring system fused to an epoxide ring. The combination of a mono- and a 1,1-disubstituted double bond flanking the oxygenated carbon of the pyran ring is a unique structural feature, making the synthesis of this molecule a very attractive challenge. Hodgsonox also represents a good system to test the versatility of our metal-catalyzed methylenation reaction, since we propose to use this methodology to construct the two terminal alkenes from a dicarbonyl derivative. Hodgsonox, which is biosynthesized by the MEP pathway, exhibits activity against the larvae of the Australian green blowfly Lucilia cuprina. The synthesis planned during this work, is based on the prior formation of a 5-membered ring, with 3 stereogenic centers, followed by an O-H insertion reaction to cyclize the dihydropyran ring. A dynamic kinetic resolution of a substituted δ butyrolactone determines the relative stereochemistry of two chiral centers in the first step. The 5 membered cycle is then synthesized via a cross metathesis reaction, after 6 steps and a 37% global yield. A conjugated addition, followed by a Saegusa oxidation reaction and a hydrosilylation reaction gave the syn isopropyl group. After the formation of the ketoester functionality, a diazo transfer allows us to prepare the presursor for the OH insertion reaction. The bicycle, corresponding to the structural base of the Hodgsonox, was prepared in 16 linear steps in a 12 % global yield.

Au cours de ces dernières années, les sesquiterpénoïdes de type eudesmane et leurs activités biologiques font l'objet de nombreuses études phytochimiques et pharmacologiques, ainsi que des recherches de voies de synthèse et d'hémisynthèse. Pour notre part, nous nous sommes intéressés à la synthèse des analogues de types eudesmanes par fonctionnalisation des constituants majoritaires de Dittrichia Viscosa. Dans le premier chapitre, nous avons donné un rappel bibliographique sur l’aspect botanique de Dittrichia Viscosa, ainsi qu’une description phytochimique qui montre que cette plante renferme différents constituants : terpénödes, flavonoïdes, phénylpropanoïdes et polycétides présentant des propriétés pharmacologiques variés. Dans le deuxième chapitre, et après un rappel bibliographique sur les différents types d’eudesmane et l’extraction et la purification des produits majoritaires de Dittrichia Viscosa (l'acide α-costique, l'acide ilicique et la tomentosine), nous avons réalisé l’étude des réarrangements des époxy-eudesmanes par catalyse acide et la synthèse de l'aldéhyde α-costal et ses analogues. Nous avons aussi mise au point des conditions réactionnelles de fonctionnalisation de la double liaison C11-C13 par couplage de Heck permettant l’accès à des librairies d'eudesmanes arylés en position 13. En fin, le dernier chapitre est consacré à l’étude de la réactivité de la tomentosine vis-à-vis des additions nucléophiles (type Addition de Michael) et des additions 1,3 dipolaire (des nitrones et des oxydes de nitrile) sur la double liaison conjuguée exo-cyclique. / In recent years, the sesquiterpenoids eudesmane type and their biological activities are subject to numerous phytochemical and pharmacological studies and research of synthetic and semisynthetic routes. For our part, we are interested in the synthesis of similar types of eudesmanes by functionalization of the major constituents of Dittrichia Viscosa. In the first part we gave a bibliographical recall on the botanical aspect of Dittrichia Viscosa and a phytochemical description shows that this plant contains various constituents: terpénödes, flavonoids, phenylpropanoids and polyketides with various pharmacological properties. In the second part, and after giving a bibliographical recall of the different types of eudesmane and extraction and purification of major products of Dittrichia Viscosa (α-costique acid, ilicique acid and tomentosin), we realized the study of epoxy eudesmanes rearrangements by acid catalysis and the synthesis of α-costal aldehyde and its analogues. We also focus on the reaction conditions for functionalization of C11-C13 dual link Heck coupling allowing access to libraries eudesmanes aryl in position 13. In the last part, we are interested to the study of the reactivity of the tomentosin with nucleophilic additions (type Michael Addition) and 1,3-dipolar additions (nitrones and nitrile oxides) on the double link exo-cyclic combined.