Les dérivés de pipéridines polyhydroxylés comme lesiminosucres (ou azasucres) et les dérivés d’acide pipécoliques ont fait l’objet d’intenses recherches ces dernières années, ils présentent de remarquables propriétés biologiques en tant qu’inhibiteurs de glycosidases, de glycosyltransférases, de glycogène phosphorylase ou de métalloprotéinases. De ce fait, ce sont des agents thérapeutiques potentiels de maladies diverses incluant le diabète, le cancer et les infections virales. Pour ce travail de thèse, nous nous sommes intéressés à la synthèse de dérivés d’acide pipécoliques et notamment les dérivés pipécolamides. Nous avons réalisé la synthèse de pipécolamides polyhydroxylées à partir d’un sucre simple : la D-glucurone. Dans un premier temps, nous avons synthétisé des dérivés de pipécolamides via une réaction de N-hétérocyclisation en 6 étapes. Dans un deuxième temps, nous avons fonctionnalisé l’azote endocyclique du cycle pipéridine par un motif sulfonamide en réduisant l’azido en amine en C-5 suivie par une fonctionnalisation par un chlorure de sulfonylalkyle pour conduire au dérivé pipécolamide à motif sulfonamide. De plus, nous avons réussi à introduire un groupe aminoalkyl en position C-3 de l’azidolactone qui pourrait permettre de modifier la conformation du cycle piperidine et d’introduire un caractère plus lipophile / The derivatives of polyhydroxyled piperidines such as iminosugars (or azasucres) and the pipecolic acid derivatives were the subject of intense research in the recent years; they have remarkable biological properties as inhibitors of glycosidases, glycosyltransferases, of glycogen phosphorylase or of metalloproteinases. Furthermore, they are potential therapeutic agents for various diseases including diabetes, cancer and viral infections. In this thesis, we were interested in the synthesis of pipecolic acid derivatives especially the pipecolamid derivatives. We realized the synthesis of polyhydroxylated pipecolamids from a simple sugar: Dglucurone. Initially, we synthesized pipecolamids derivatives via the Nheterocyclisation reaction in 6 steps. Then, we functionalized the endocyclic nitrogen atom of the piperidine ring by a sulfonamide pattern with reducing the azide groupe to amine at C-5 followed by functionalization of amine with an alkylsulphonyl chloride to give the sulfonamide pipecolamid derivative. Also, we managed to introduce aminoalkyl group at position C-3 of the azidolactone which could help alter the conformation of the piperidine cycle and introduce more lipophilic character

Les enchaînements polyéniques linéaires sont des motifs couramment rencontrés dans de nombreuses molécules naturelles. L'accès à ces structures nécessite souvent des réactifs fonctionnalisés dont la synthèse est parfois longue et laborieuse. Nous décrivons dans ce manuscrit une nouvelle méthode efficace et rapide de couplage de Heck entre un iodure vinylique fonctionnalisé par un boronate MIDA et des oléfines variées pour accéder à des boronates MIDA diéniques. Ces briques moléculaires stables ont été valorisées par la formation de polyènes fonctionnalisés.Cette stratégie a été appliquée à la synthèse du système pentaénique de la mirabaline, un macrolide à activité anticancéreuse isolé d'une éponge marine. Ce manuscrit présente la synthèse des différents fragments de la mirabaline impliqués dans une approche synthétique mise au point en collaboration avec l'équipe de Chimie ParisTech. Outre les enchaînements polyéniques, les motifs 1,2-diol, 1,3-diol et 1,3-aminoalcool représentent aussi des structures d’intérêt. Nous avons mis au point une méthode écocompatible de cyclisation d’éthers d’hydroxylamine, d’hydroxylamines et de carbonates linéaires sur des acétates allyliques activés par un acide de Lewis pour accéder de manière diastéréosélective à des isoxazolidines vinyliques ou des carbonates cycliques vinyliques. / Linear polyenic units are ubiquitous motifs in natural products. Accessing these structures often requires bifunctionalized reagents whose syntheses are sometimes long and tough. We describe in this manuscript a new efficient and fast method of Heck coupling between a alkenyl iodide functionalized with a MIDA boronate group and various olefins to access dienic MIDA boronates. Those stable building blocks have been used for the formation of functionalized polyenes. This strategy has been applied to the synthesis of the pentaenic moiety of the mirabalin, a macrolide isolated from a marine sponge exhibiting an anticancer activity. This manuscript presents the syntheses of the different fragments of mirabaline involved in a synthetic approach developed in collaboration with the Chimie ParisTech team. Apart from polyenic moieties, 1,2-diol, 1,3-diol and 1,3-aminoalcohol units also represent interesting structures. We have developed an ecofriendly cyclization of hydroxylamine ethers, hydroxylamines and linear carbonates on allylic acetates activated by a Lewis acid to access diastereoselectively vinylic isoxazolidines or vinylic cyclic carbonates.

Les motifs imidazo[1,2-a]pyridines et imidazo[1,2-b]pyridazines sont des noyaux très étudiés par la communauté scientifique, notamment dans le domaine thérapeutique. Ceci s’explique en partie par les progrès récents réalisés dans le domaine de la métallocatalyse qui ont permis une fonctionnalisation plus simple de ces molécules. Cependant, les dérivés tricycliques de ces structures sont restés assez peu étudiés malgré le fait que certains de leurs isostères présentent des propriétés biologiques intéressantes. Les travaux de cette thèse ont porté sur deux projets distincts : -La synthèse d’imidazo[1,2-b]pyridazines présentant un troisième cycle diazoté entre les positions 7 et 8, dans le cadre d’un contrat conclu avec la société Sanofi-Aventis. Ces composés, totalement originaux, représentent un véritable défi chimique et leur synthèse a nécessité d’importants travaux de mise au point. Nous avons ainsi employé différentes méthodes de couplages métallocatalysés. -La synthèse d’imidazo[1,2-a]pyridines un troisième cycle pyridinique entre les positions 2 et 3. Ces molécules, peu décrites dans la littérature, n’ont fait l’objet d’aucune évaluation biologique. Dans le but de synthétiser efficacement une chimiothèque intéressante pour ces structures, j’ai développé une méthode d’hétérocyclisation qui nous permet d’obtenir en deux étapes, gràce à des produits de départ très accessible, une importante variété de tricycles. / The imidazo[1,2-a]pyridines and imidazo[1,2-b]pyridazines moeities are very studied by scientific community, specially in therapeutic field. This is mostly due to recent progress in metallocatalyzed couplings which allow easier functionnalization of these structures. However, the tricyclic derivatives of these compounds remained not very studied despite important biological properties of some of there isosters. This thesis is divided in two parts : -The synthesis of imidazo[1,2-b]pyridazines with a dinitrogenated third cycle between the positions 7 and 8 in collaboration with Sanofi-Aventis. These new compounds were a real chemical challenge and their synthesis required important works of development. We used various metallocatalyzed couplings methods. -The synthesis of imidazo[1,2-a]pyridines with a pyridinic cycle between the positions 2 and 3. These molecules, poorly described in the literature, have never been subject to biological study. In order to effectively synthesize an interesting range of these structures, I have developed a new heterocyclization method which allows us to obtain in two steps, starting from commercialy available starting materials, some original tricyclics compounds.