Les recherches effectuées au cours de ce travail de thèse sont centrées sur les dérivés cycliques de type 2-azahetaryl-3-énaminonitrile qui représentent une structure d'intérêt du fait de son nombre élevé de sites réactifs potentiels. La fonctionnalisation régiosélective de chaque site donne en effet accès à des une grande diversité structurelle de composés azoté et substitué par un azahétérocycle. Un atout majeur des 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acétonitriles est leur grande accessibilité à partir de matières premières simples et bon marché. Nous avons pu étudier leur emploi dans la synthèse des pyrazoles (isoxazoles). Ils jouent alors le rôle de diélectrophiles 1,3. L'action d'hydrazine (hydroxylamine) conduit à des 5-amino-4- azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole) formés avec une régiosélectivité complète et de bons rendements 50-85%. Ceci établit une approche en deux étapes efficace et facilement reproductible à des amino-pyrazoles substitués par des hétérocycles à partir d'acétonitriles hétérocycliques. Des transformations subséquentes ont été réalisées donnant accès à des polyamino-azoles dérivatisés régiosélectivement, à des composés tétracycliques jusqu'à un rendement global de 45% et à des pyrazoles arylés jusqu'à 71% de rendement par diazotation suivie d'une arylation par couplage croisé Suzuki-Miyaura ou C-H activation. Nous avons illustré une protection de l'azote efficace sous forme de nitrosamine pendant le couplage croisé catalysé par Pd. Nous avons également effectué la quaternarisation de l'azote de l'hétérocycle pour étudier l'effet d'une moitié cationique sur la régiosélectivité de la réaction de tels dérivés 2-azahetaryl-3-énaminonitrile avec des 1,2-binucléophiles. L'augmentation de la demande en électrons sur l'hétérocycle a induit un changement de chemin réactionnel qui a conduit à un produit issu de l'ouverture du cycle azole. Une différence de réactivité entre les dérivés du benzoxazole et du benzimidazole d'une part et du benzothiazole d'autre part a été observée. Alors que les premiers suivent la voie d'ouverture de cycle, le second suit une transformation "classique" puis une substitution nucléophile au centre C-2 du benzothiazole conduisant à la formation du cycle de l'azépine. Dans le cas des énaminonitriles substitués par un benzoxazolyle dans les mêmes conditions, les deux régioisomères sont formés. La réaction de formylation du 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidène) acétonitrile avec le N,N-diméthylformamide diméthylacétal (DMF DMA), suivie d'une amination et d'une cyclisation dans des conditions basiques a engendré à la pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, un composé qui présente un rendement quantique fluorescent élevé (Φ = 61%) et s'est révélé très sensible à la protonation. Les deux caractéristiques devraient être utiles pour développer un test de détection d'eau originaux pour les solvants aprotiques. Nous avons démontré qu'une telle méthode fluorométrique pour déterminer la teneur en eau dans le DMSO présente une limite de détection de 0,068%. / The research carried out in the course of this PhD work is centered on cyclic 2-azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives which represent an attractive scaffold due to its high number of potential reactive sites. Regioselective functionalization of each site may give access to various structurally different Nitrogen-containing moieties featuring an azaheterocycle substituent. One first application in heterocyclic synthesis of 2-azahetaryl-2-(1-R-pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles, readily accessed from available and cheap starting materials, is their involvement in Knorr-type synthesis of pyrazoles (isoxazoles) where they play the role of the 1,3-dielectrophiles. Thus 4-azahetaryl-3-(ω-aminopropyl)-1H-pyrazole (isoxazole)-5-amines are formed with complete regioselectivity in good yields 50-85%. This establishes an efficient and easily reproducible two-step approach to heterocycle- substituted amino-pyrazoles from heterocyclic acetonitriles. Unprecedented subsequent transformations were carried out providing an access to regioselectively derivatized polyamino azoles, tetracyclic compounds in up to 45% overall yield and arylated pyrazoles in up to 71% yield through diazotization, followed by arylation through Suzuki-Miyaura cross-coupling or C-H activation. We illustrated the unprecedented but efficient nitrogen protection as a nitrosamine during the Pd-catalyzed cross-coupling. Also the possibility of pyrazoles C-H activation in order to get densely substituted pyrazoles was shown for the first time. We also performed the quaternarization of the nitrogen of the heterocycle to investigate the effect of a cationic moiety on the regioselectivity of the reaction of such azahetaryl-3-enaminonitrile derivatives with 1,2-binucleophiles. The increased electron demand on the heterocycle induced a reaction path shift that produced the azole ring- opened product. Derivatives of benzoxazole and benzimidazole form second way products straight away, while the one of benzothiazole undergoes the "classical" transformation pathway and subsequent nucleophilic substitution at C-2 center of benzothiazole leading to azepine cycle formation. In the case of benzoxazolyl substituted enaminonitriles under the same conditions both regioisomers are formed. Formylation reaction of 2-(benzo[d]thiazol-2-yl)-2-(pyrrolidin-2-ylidene) acetonitrile with N,N-dimethylformamide dimethyl acetal (DMF DMA), followed by further reamination and cyclization under basic conditions gave rise to pyrrolo[3,2-c]pyridine-6-imine, a compound that exhibits a high fluorescent quantum yield (Φ = 61%) and proved to be very sensitive to protonation. Both characteristics are expected to be useful to develop an unprecedented water detection test for aprotic solvents. We have demonstrated that such a fluorometric method for determining water content in DMSO presents a limit of detection of 0.068%. From other enaminonitriles reactions with DMF DMA provided either a mixture of methylated and formylated products, or only methylated products (few adducts also shown non reactivity). These observations prompted us to assume that the presence of easily accessible NH group is essential in formylation of the C-3 center of pyrrolidine allowing to propose a mechanism for this uncommon reaction. 2-Azahetaryl-2-(pyrrolidin-2-ylidene)acetonitriles and their 3-oxo-benzo- analogues were also used to create: a) visible spectrophotometric probes for Zn(II) b) water stable BF2-rigidified complexes that overcome the limitations of BODIPY-dyes and have Stokes shifts up to 9000 cm-1, emission at violet-blue range, fluorescence both in solution (Φ up to 90%) and crystalline state; c) films of polymeric composites exhibiting photovoltaic effect.

Les cages moléculaires covalentes ou de coordination sont des molécules particulièrement intéressantes lorsqu’elles présentent une cavité active en reconnaissance moléculaire ou en réactivité chimique. Le projet consiste en la synthèse et l’étude d’un nouveau type de cage moléculaire, constituée de deux porphyrines reliées par des liaisons covalentes mais flexibles et de huit ligands 3-pyridyles (L) permettant de contrôler la taille de la cavité par un stimulus externe. L’étape-clé de la synthèse de cette cage est la formation d’un dimère de porphyrine par effet template, de sorte à favoriser la fermeture de la cage. Des cations métalliques coordinés par les groupements L ou un ligand ditopique comme le DABCO coordiné entre les métallo-porphyrines ont été utilisés pour pré-assembler le dimère. Ce dernier ayant été obtenu, les chaînes polyéther ont été reliées deux par deux par métathèse des oléfines. Une structure cristallographique de la cage covalente complexant le DABCO a pu être obtenue. La cage synthétisée a, par la suite, été démétallée et le DABCO retiré, la conformation adoptée par cette dernière molécule varie par rapport à son précurseur. / Covalent or coordination molecular cages are particularly interesting molecules when they incorporate an active cavity in molecular recognition or in chemical reactivity. The project consists in the synthesis and the study of a new type of molecular cage, built from two porphyrins linked together by covalent but flexible bonds and eight 3-pyridyl ligands (L) allowing a control of the size of the cavity by an external signal. The key-step in the cage synthesis is the formation of a template dimer in order to favour the covalent cage closing. Several metallic cations coordinated by the L moieties or a ditopic ligand such as DABCO coordinated between two metalloporphyrins have been used for the preorganization of a dimer. Once the latter compound formed, the polyether chains have been linked two-by-two by alkene metathesis. A crystallographic structure of the covalent cage complexing the DABCO has been obtained. Furthermore, the synthesized cage was demetallated and the DABCO removed, the conformation adopted by this molecule doesn’t change a lot from its precursor.

Ce travail de thèse s’articule autour de la synthèse totale des alcaloïdes de la famille Rhazinilam, potentiels agents anticancéreux. Dans ce contexte, deux méthodologies clés ont été développées. Premièrement, une réaction de cyclisation-migration de groupements sulfonyles catalysée à l'or (I) conduisant à des sulfonates de pyrroles a été optimisée et le champ d'application a été largement étendu. En tirant profit de la carbophilie des catalyseurs d’or (I), une réaction en cascade comprenant une séquence de cyclisation-migration-hydrocarbonation a été mise en place, permettant la synthèse d’indolizines ou de pyrroloazépines dans un procédé en un seul pot. Deuxièmement, des conditions réactionnelles sans précèdent par catalyse au palladium ont été développées pour le couplage de Suzuki-Miyaura impliquant des substrats de types sulfonates de pyrroles. Ces conditions ont été appliquées de façon efficace sur divers types de partenaires (aryle, hétéroaryle, vinyle sulfonates ou analogues halogénés) mais également utilisées dans différents types de couplages (Sonogashira, Buchwald). Ces méthodologies ont ensuite été appliquées à la synthèse totale du Rhazinilam et permis d’ouvrir la voie à la synthèse des Kopsiyunnanines et du Leuconolam. En parallèle, de nouveaux complexes associant des polyoxométallates et des carbènes d'or (I) ont été synthétisés, caractérisés et utilisés en catalyse hétérogène. / This PhD work was articulated around the total synthesis of the Rhazinilam family alkaloids, potential anticancer agents. In this context, two key methodologies have been developed. Firstly, a gold(I)-catalyzed cyclization-sulfonyl migration reaction leading to pyrrole sulfonates has been optimized and the scope was largely extended. By taking advantage of the carbophilicity of gold(I) catalysts, a cascade reaction including a sequence of cyclization-migration-hydrocarbonation has been implemented, allowing the synthesis of indolizidines or pyrroloazepines in a one pot process. Secondly, unprecedented reaction conditions were developed for palladium-catalyzed Suzuki−Miyaura cross-coupling using pyrrole sulfonates as substrates. These conditions have been applied efficiently on various types of partners (aryl, heteroaryl, vinyl sulfonates or halogenated analogues) but also used in different types of cross-coupling (Sonogashira, Buchwald). These methodologies were then applied to the total synthesis of Rhazinilam and to open the way to the synthesis of Kopsiyunnanines and Leuconolam natural products. In parallel, new complexes combining polyoxometalates and gold(I) carbenes have been synthesized, characterized and used in heterogeneous catalysis.

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La régulation de l’apoptose fait partie des nouvelles cibles thérapeutiques dans la lutte contre le cancer. L’apoptose est l’autodestruction programmée des cellules qui, suite à un besoin physiologique, permet de réguler le développement des cellules. Dans de nombreux cancers, ce mécanisme est inhibé par une surexpression des protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 comme Bcl-xL et Mcl-1. Ce phénomène entraîne le développement des cellules tumorales et des résistances aux chimiothérapies. Dans cette optique, notre équipe à l’Institut de Chimie des Substances Naturelles a développé un criblage de plantes tropicales sur ces cibles. Des écorces d’une annonacée de Malaisie, Meiogyne Cylindrocarpa, a été isolé un sesquiterpène dimère, la meiogynine A, présentant une bonne affinité vis-à-vis de Bcl-xL (Ki = 10.7 M). Sa synthèse totale a été réalisée au laboratoire afin de déterminer sa configuration absolue et d’étudier les premières relations structure activité. Un de ses diastéréoisomères a également présenté une bonne affinité vis-à-vis de la protéine Bcl-xL.Afin d’étudier et d’approfondir les premières relations structure activité, la modulation de la meiogynine A a été réalisée. La synthèse des diénophiles acides a été optimisée afin de conduire majoritairement aux diénophiles précurseurs des composés actifs. Différents triènes ont également été synthétisés au laboratoire en vue de modifier la partie Sud de la meiogynine A. Plusieurs analogues ont ainsi pu être obtenus et ont été évalués biologiquement sur des tests in vitro et ex vivo. Des études de modélisation moléculaire et de RMN structurale ont également été réalisées. / The control of the apoptosis is one of the new modern key to fight against the cancer. The apoptosis is the self destruction of cells, part of the homeostasis, which regulates the cell developement. In several cancers, the over-expression of anti-apoptotic proteins, as Bcl-xL and Mcl-1 parts of the Bcl-2 proteins family, inhibate this naturel process. This phenomenum induce the tumoral cells developement and the chemotherapy’s resistance. In order to find new compounds which can regulate the apoptosis, our group in the Institut de Chimie des Substances Naturelles has screened different tropical plants on these targets. A Malaysian plant, Meiogynine Cylindrocarpa, was selected and the phyotchemist work on this plant gave us a new sesquiterpen , the meiogynin A (Ki = 10.7 M on Bcl-xL). Its total synthesis was realised in our laboratory in order to determine its absolute configuration and find the first structure activity relation. One of the synthetised diastereoisomers has presented a better affinity toward the protein. In order to precise these first structure activity relations, the modulation of the meiogynin A was initiated. The synthesis of the acid dienophiles was optimised, the main compounds are the precursors of the active decalins. New triene was also obtained in order to modulate the South Part of the meiogynin A. Thanks to a Diels-Alder reaction, these precursors were combined in order to form new analogues of the meiogynin A. All these compounds were biologically tested (in vitro et ex vivo). Experiments of molecular docking and 2D NMR were also realised.