Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Kombination von Bortezomib mit Bendamustin und Prednison ein sehr effektives und gut verträgliches Behandlungsregime für Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom und Leichtketten-induzierter schwerer Nierenschädigung darstellt. Bei der Mehrzahl der Patienten kommt es zu einem raschen hämatolgischen Ansprechen mit nachfolgender deutlicher Verbesserung der Nierenfunktion innerhalb der ersten sechs Wochen. Das BPV Protokoll ist daher ein wirkungsvoller Therapieansatz für die Behandlung von Patienten mit Multiplen Myelom und begleitender Nierenschädigung.

Hintergrund: Während die Monotherapie mit Lenalidomid (Revlimid®) bei der Behandlung von rezidivierten/refraktären Patienten mit Multiplem Myelom (MM) bewährt ist, werden Kombinationstherapien mit Lenalidomid immer noch untersucht. In der vorliegenden Dosisfindungsstudie wurde eine Kombinationstherapie bestehend aus Lenalinomid, Bendamustin und Prednisolon (RBP) an Patienten mit fortgeschrittenem MM getestet. Methoden: Die erste Patientenkontrollgruppe erhielt eine Anfangsdosis Lenalidomid von 10 mg/d d1-21, Bendamustin von 60 mg/m²/d d1-2 und Prednisolon von 100 mg/d d1-4. Weitere Patientengruppen (jeweils 3-6 Personen) erhielten in Stufen eine steigende Lenalidomid-Dosis von 15, 20 sowie 25 mg und nach Erreichen von 25 mg Lenalidomid eine ansteigende Dosis Bendamustin von zunächst 60 mg/m² und dann 75 mg/m². Ergebnisse: 21 Patienten (jeweils 3 in den ersten drei Dosierungsstufen und jeweils 6 in den beiden letzten Dosierungsstufen) wurden in dieser Phase-I-Studie eingeschlossen. Alle Patienten erhielten mindestens 2 Zyklen der Therapie. Zwei Patienten entwickelten eine dosislimitierende Hämatotoxizität, ein Patient bei 25 mg/d Lenalidomid in Kombination mit 60 mg/m² Bendamustin und ein Patient in der höchsten Dosierungsstufe (25 mg/d Lenalidomid in Kombination mit 75 mg/m² Bendamustin). Die maximal tolerable Dosis wurde nicht erreicht. 16 Patienten (76%) sprachen nach mindestens zwei Zyklen RBP mit 1 sCR, 1 nCR, 5 VGPR und 9 RP an. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 16 Monaten lag das PFS nach 18 Monaten bei 48% und OS bei 64%. Schlussfolgerung: RBP mit einer Dosis von 25 mg Lenalidomid (d 1-21) und 75 mg/m² Bendamustin (d 1-2) ist gut verträglich bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem MM.:Zusammenfassung II Abstract III Inhaltsverzeichnis IV Abbildungsverzeichnis VI Tabellenverzeichnis VII Abkürzungsverzeichnis VIII 1 Einleitung 1 1.1 Multiples Myelom 1 1.1.1 Terminologie 1 1.1.2 Epidemiologie 1 1.1.3 Ätiologie 2 1.1.4 Pathogenese 2 1.1.5 Klinik 3 1.1.5.1 Symptome des Skelettsystems 3 1.1.5.2 Anämiesymptome 3 1.1.5.3 Nierenbeteiligung 4 1.1.5.4 Infektionen 4 1.1.6 Diagnostik 5 1.1.6.1 Labordiagnostik 5 1.1.6.1.1 Myelomproteindiagnostik 5 1.1.6.1.2 Blutbild 6 1.1.6.1.3 Nierenwerte 6 1.1.6.1.4 ß2-Mikroglobulin 6 1.1.6.1.5 Knochenmarkdiagnostik 7 1.1.6.1.6 Knochenmarkmorphologie 7 1.1.6.1.7 Durchflusszytometrie 7 1.1.6.1.8 Zytogenetik 7 1.1.6.2 Radiologische Diagnostik 8 1.1.7 Diagnosekriterien, Differentialdiagnose, Klassifikation und Stadieneinteilung 9 1.2 Therapie 12 1.2.1 Konventionelle Chemotherapie 12 1.2.2 Neue Substanzen 13 1.2.2.1 Immunmodulatorische Substanzen 13 1.2.2.1.1 Thalidomid 13 1.2.2.1.2 Lenalidomid 14 1.2.2.1.3 Pomalidomid 14 1.2.2.2 Proteasom-Inhibitoren 15 1.2.2.2.1 Bortezomib 15 1.2.2.2.2 Carfilzomib 15 1.2.2.2.3 Ixazomib 16 1.2.2.3 HDAC-Inhibitoren 16 1.2.2.4 Monoklonale Antikörper 16 1.2.2.4.1 Daratumomab 17 1.2.2.4.2 Elotuzumab 17 1.2.3 Transplantationen 17 1.2.3.1 Autologe Stammzelltransplantation 17 1.2.3.2 Allogene Stammzelltransplantation 18 1.3 Zielstellung der Arbeit 19 2 Material und Methoden 21 2.1 Patienten 21 2.1.1 Einschlusskriterien 21 2.1.2 Ausschlusskriterien 23 2.2 Studiendesign 24 2.3 Behandlungsprotokoll 25 2.4 Definition des Therapieansprechens 26 2.5 Bestimmung der Therapieeffektivität und Toxizität 26 2.6 Statistische Methoden 27 3 Ergebnisse 28 3.1 Patientencharakteristika 28 3.2 Dosiseskalation 30 3.3 Remission und Überleben 31 3.4 Toxizität 34 4 Diskussion 36 Literaturverzeichnis 40 Erklärung über den Anteil an der Promotionsarbeit 51 Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 52 Danksagung 53