Ce travail de thèse visait à développer une nouvelle famille de ligands de type bispidines pour la complexation du cuivre(II) en vue d’applications en tomographie par émission de positrons(TEP). En effet, le cuivre 64 est un radioélément dont l’étude dans le cadre de l’imagerie TEP est en plein essor. Les bispidines, quant à elles, présentent l’intérêt de posséder une structure rigide et pré-organisée permettant la complexation de nombreux métaux de transitions.Nous présentons ici la synthèse et l’optimisation de nouveaux ligands dont les propriétés structurales et physico-chimiques ont été étudiées. Un ligand a montré de très bons résultats puisqu’il possède tous les paramètres cinétiques et thermodynamiques nécessaires à un chélatant utilisé en imagerie TEP. Différentes voies de fonctionnalisation ont ensuite été étudiées afin d’obtenir divers chélatants bifonctionnels. Un ligand comportant une lysine a pu être couplé à une fonction maléimide (régiosélective des cystéines), à une biotine (possédant une forte interaction pour la streptavidine) ou encore à un motif Bodipy pour l’obtention d’une sonde bimodale (UV-visible et TEP). Enfin, nous présentons l’extension de cette famille de bispidines par l’augmentation du nombre de fonctions de coordination présentes ou encore par l’obtention de ligands tricycliques en vue de moduler la sélectivité de ces molécules. / This work aimed to develop a new family of bispidine-type ligands for copper(II) complexation with applications in Positron Emission Tomography (PET). Indeed, copper 64 is a radioelement whose study in PET imaging is booming. Bispidines have the benefit of having a rigid and preorganized structure for complexation of a large number of transition metals. In this work we present the synthesis and optimization of new ligands whose structural and physico-chemical properties have been studied. One ligand showed very good results because it possesses all of kinetic and thermodynamic parameters which are necessary for its application to PET imaging. Different strategies of functionalization have been studied to obtain bifunctional chelates. A lysine derivative has been coupled to a maleimide function (regioselective of cysteins), to abiotine (which displays a strong affinity for streptavidin) or to a Bodipy pattern for obtaining a bimodal probe (UV-visible and PET). Finally, we present an extension of this bispidine family by increasing the number of coordination functions or by synthesizing tricyclic compounds to modulate the selectivity of these molecules.

Ce travail de thèse avait pour objectif de développer de nouveaux chélatants du cuivre(II) de type bispidine pour des applications en Tomographie à Emission de Positrons. Le 64Cu est un radioisotope métallique dont les propriétés sont intéressantes pour la TEP. Les bispidines sont des chélatants dont la structure est préorganisée et rigide. Cette propriété confère au bispidine de bonnes propriétés de coordination vis-à-vis des métaux de transition, en particulier le cuivre(II). Ce travail présente le développement d’un ligand de type bispidine possédant un groupement phosphonate ainsi que le développement de bispidines permettant la synthèse de nouvelles familles de chélatants pour le cuivre(II). La bispidine phosphonatée a ensuite fait l’objet d’une étude physico-chimique par différentes techniques, révélant ainsi qu’elle possède les caractéristiques requises pour des applications en TEP. Le radiomarquage en présence de 64Cu a été étudié pour une sélection de plusieurs chélatants et montre le fort potentiel des ligands de type bispidine pour la complexation du 64Cu. Enfin, diverses stratégies de fonctionnalisation ont été étudiées pour l’obtention d’un chélatant bifonctionnel basé sur la bispidine phosphonatée. Ces stratégies démontrent la possibilité d’obtenir deux ligands bifonctionnels. De surcroît, deux plateformes bifonctionnelles peuvent faire l’objet de point de départ pour le développement de nouvelles familles de bispidines bifonctionnelles. / This PhD work aimed at developing new bispidine-based copper(II) chelating agents for applications in Positron Emission Tomography (PET). On one hand, 64Cu is a metallic radioisotope which possesses interesting properties for PET imaging and on the other hand, bispidines have a pre-organized and rigid structure. This property makes them good chelating agents for numerous transition metals, particularly copper(II). This work presents the development of a new bispidine-based ligand having a phosphonate pendant arm as well as the development of bispidines allowing the synthesis of new chelating agents for copper(II). The physico-chemical properties of the phosphonated bispidine were thoroughly studied by different techniques, showing that it would be adequat for PET applications. Radiolabeling experiments were also done in the presence of 64Cu for various bispidines and show the high potential of bispidine ligands for the complexation of 64Cu. Finally, several functionalization strategies were studied in order to get bifunctional chelates based on the phosphonated bispidines. This study proved the possibility to develop two bifunctional bispidines based on the phosphonated one and also it allowed us to develop two bifunctional bispidines as synthon for the synthesis of new families of bifunctional bispidines.