La prothèse cochléaire est un appareillage destiné à la réhabilitation des surdités profondes et totales dont un appareillage conventionnel est inefficace. Elle assure la stimulation directe des neurones cochléaires à travers un faisceau d’électrodes. Différents travaux de recherches ont été établis afin d'évaluer l'intelligibilité de la parole chez les sujets bilatéralement implantés en environnements silencieux et bruité. Les résultats ont montré une bonne intelligibilité de la parole en milieu silencieux. Toutefois, les capacités de perception de la parole chez les patients implantés se dégradent en environnement bruité. Nous avons de ce fait proposé trois approches de traitement du signal en vue d'une amélioration de l'intelligibilité de la parole dans le cas de l'implant cochléaire bilatéral: la stimulation bilatérale décalée, l'algorithme de la soustraction spectrale bi-voie et l'algorithme de la soustraction interspectrale. Des améliorations de l'intelligibilité de la parole entre 4% et 10% ont été notées dans le cas de la stimulation bilatérale décalée par rapport à la stimulation bilatérale symétrique. L'approche basée sur l'algorithme de la soustraction spectrale bi-voie présentait des améliorations variables entre 10% et 17%. De meilleures performances ont été obtenues lorsque l'approche basée sur l'algorithme de la soustraction interspectrale est considérée où les améliorations étaient entre 15% et 27% / Cochlear prostheses are intended for persons suffering from deep or total deafness where conventional prostheses proved ineffective. In quiet listening conditions, most bilateral cochlear implant (BCI) users can now achieve even more than 80% word recognition scores regardless the used device. However, under more challenging listening conditions, BCI recipients perform poorly, compared to normal-hearing listeners. In this work, we proposed three speech processing approaches for speech intelligibility improvement. The first is based on shifted bilateral cochlear implant stimulation; the second is based on dual-channel spectral subtraction algorithm and finally the cross power spectral subtraction algorithm was considered. Experimental results showed a speech intelligibility improvement between 4% and 10% when the shifted bilateral cochlear implant stimulation is considered. Performance amelioration was observed when the dual-channel spectral subtraction based speech enhancement algorithm was considered and the improvement was between 10% and 17%. The better performance was obtained when noisy speech signals were processed using cross power spectral subtraction algorithm and the improvement was between 15% and 27%

ARMC5 est une protéine qui contient sept motifs Armadillo répétitifs organisés en tandem et un domaine BTB. Nous avons observé que cette protéine était fortement exprimée dans les organes lymphoïdes, les glandes surrénales et le cerveau. Les souris avec une délétion d’Armc5 (souris KO) étaient de petite taille, et présentaient une diminution de la prolifération et la différenciation des lymphocytes T. L’absence d’ARMC5 entraînait une déficience de la réponse immunitaire médiée par les lymphocytes CD4+ et CD8+ dans les modèles expérimentaux d’encéphalomyélite auto-immune et d’infection au virus de la chorioméningite lymphocytaire, respectivement. Par la suite, plusieurs études ont révélé que la mutation ARMC5 était associée à l’hyperplasie macronodulaire bilatérale primitive des surrénales (HMBPS), qui représente une cause rare du syndrome de Cushing. Nous avons ensuite confirmé que l’hyperplasie des glandes surrénales s’était développée chez les souris KO âgées, et qu’elle s’accompagnait d’une légère augmentation des taux sériques de glucocorticoïdes. Comme ARMC5 ne présentait pas d’activité enzymatique, il était probable qu’elle faisait appel à d’autres protéines pour exercer sa fonction. Nous avons identifié plusieurs protéines qui se liaient à ARMC5, et plus particulièrement le complexe ARMC5/Cullin3 qui formait une ubiquitine ligase (E3) spécifique de la sous-unité RPB1 de l’ARN polymérase II. ARMC5 contrôlait le processus d’ubiquitination de RPB1 qui, par conséquent, s’accumulait dans plusieurs organes majeurs : les glandes surrénales, les ganglions lymphatiques, le cerveau, les poumons, le foie, etc. chez la souris KO. Ces résultats démontrent un rôle clé de l’ubiquitine ligase dans la dégradation de la protéine RPB1. Une accumulation similaire a également été observée dans les tissus hyperplasiques des surrénales provenant de patients atteints d’HMBPS et porteurs de la mutation ARMC5, ce qui souligne la pertinence clinique de nos résultats de recherche fondamentale dans les maladies humaines. Un défaut de dégradation de RPB1 augmentait le pool d’ARN polymérase II. Par ailleurs, nous avons identifié un groupe de gènes fortement surexprimés dans les glandes surrénales déficientes en ARMC5, parmi lesquels figurent les gènes effecteurs qui seraient impliqués dans l’hyperplasie des surrénales chez les souris KO et l’HMBPS chez les patients porteurs de la mutation ARMC5. Finalement, nous avons montré que la délétion ou la mutation d’Armc5 augmentait considérablement le risque des anomalies du tube neural chez les souris et les humains. Chez les patients souffrant de myéloméningocèle, nous avons constaté neuf différentes mutations faux-sens délétères, dont une diminuait l’interaction entre ARMC5 et RPB1. L’augmentation du pool d’ARN polymérase II dans les cellules précurseurs neurales (CPN), causée par la délétion ARMC5, influençait un groupe particulier de gènes, dont certains (p. ex. Folh1) seraient susceptibles de participer au développement du tube neural. En résumé, l’association ARMC5 et Cullin3 forme un complexe E3 qui cible RPB1 provoquant son ubiquitination et sa dégradation. En absence d’un tel mécanisme, on observe une perturbation de l’homéostasie de l’ARN polymérase II, qui mène à une diminution de la réponse immunitaire médiée par lymphocytes T, le développement d’HMBPS et un risque accru d’anomalies du tube neural. / ARMC5 protein contains seven tandem Armadillo repeats and one BTB domain. We observed that Armc5 was highly expressed in the lymphatic organs, adrenal glands, and brain. Armc5 knockout (KO) mice were small in size and exhibited compromised T cell proliferation and differentiation. The absence of ARMC5 resulted in an impairment of the CD4 + cell- and CD8 + cell-mediated immune response in the experimental autoimmune encephalomyelitis model and lymphocytic choriomeningitis virus infection model, respectively. Subsequently, several studies revealed that ARMC5 mutations were related to primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia (PBMAH), which is a rare cause of Cushing’s syndrome. We then confirmed that adrenal gland hyperplasia was indeed developed in aged Armc5 KO mice with mildly increased serum glucocorticoid levels. Since ARMC5 did not exhibit enzymatic activity, its function likely depends on the interaction with other proteins. We identified several proteins that binds to ARMC5, most notably ARMC5 binding to Cullin3, forming a ubiquitin ligase (E3) specific for RNA polymerase II subunit I (RPB1). ARMC5 regulated the ubiquitination of RPB1, and its deletion resulted in RPB1 accumulation in major organs (e.g., adrenal glands, lymph nodes, brain, lung, and liver), indicating the critical role of this E3 in RPB1 degradation. A similar accumulation was also found in hyperplasia tissues from adrenal glands of PBMAH patients carrying ARMC5 mutations, underscoring the clinical relevance of our basic research findings in human disease. Defective degradation of RPB1 led to an enlarged RNA polymerase II (Pol II) pool. In addition, we have identified a group of genes strongly upregulated in KO adrenal glands, including the effector genes which would be involved in adrenal gland hyperplasia in Armc5 KO mice and PBMAH patients carrying ARMC5 mutation. Finally, we have shown that deleting or mutating Armc5 significantly augments the risk of neural tube defects in mice and humans. In patients with myelomeningocele, we found nine deleterious missense mutations in ARMC5, one of which weakened the interaction between ARMC5 and RPB1. The enlarged Pol II pool in Armc5 KO neural precursor cells (NPCs) influenced a particular group of genes, some of which (e.g., Folh1) are thought to be involved in the development of the neural tube. In summary, ARMC5 and CUL3 form an E3 complex, which targets RPB1 causing its ubiquitination and degradation. In the absence of such a mechanism, there is a disturbance of RNA polymerase II homeostasis, which leads to a decrease in the T cell-mediated immune response, the development of PBMAH and an increased risk of neural tube defects.