Nesta tese são apresentados, em dois capítulos, os resultados da reatividade química de quinoxalinas e os estudos visando à síntese de quinona natural, a vegfrecina. Modificações específicas em estruturas privilegiadas, padrões estruturais relevantes para bioatividade, representam uma alternativa viável na busca de novos ligantes para alvos macromoleculares. Neste cenário, as quinoxalinas apresentam destacada importância no âmbito da química medicinal, sendo assim é de grande importância o desenvolvimento de metodologias de funcionalização que conduzam a diversidade molecular deste núcleo. Neste contexto, foram realizadas reações de ativação C - H, como uma estratégia para a síntese de derivados vinil quinoxalinicos, com base na abordagem de Fujiwara-Moritani. Os resultados obtidos com este estudo indicaram que a densidade eletrônica das olefinas utilizadas neste estudo foi determinante para o rendimento reacional. Assim, as reações envolvendo olefinas ricas em elétrons, resultaram em maior rendimento do produto alquenilado, alcançando 89%. A deoxidação ocorreu em rendimentos de 43 - 54%, levando a ampliação da coleção de compostos desenvolvidos neste projeto. Os compostos aqui desenvolvidos foram testados quanto à atividade antimicobacteriana, entretanto, nenhum deles apresentou resultados promissores. O segundo capítulo desta tese abordou a síntese da Vegfrecina, que possui seletividade de inibição dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), bloqueando a ativação de VEGFR-1 e VEGFR-2 e, consequentemente, interferindo na vascularização, proliferação e metástase tumoral. Nossa estratégia utilizou o intermediário chave 6-Bromo-5,8-dimetoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona em reações de aminação de Buchwald Hartwig com três anilinas diferentes. Embora tenhamos obtido três intermediários sintéticos inéditos, em bons rendimentos, a etapa de oxidação não foi promissora, impossibilitando a obtenção da Vegfrecina e de seus análogos. / The study of chemistry reactivity of quinoxalines and the study aiming total syntheses of natural quinone, vegfrecine, are shown in this thesis in two chapters. The specific modifications privileged scaffold represents a promising way following for new macromolecular ligands targets. Considering the great importance of quinoxaline core in medicinal chemistry, the development of efficient methodologies in orther to obtain molecular diversity have attracted large attention. In this context, using Fujiwara-Moritani approach the C-H activation reactions were performed as good strategy in synthesis of vinyl- quinoxaline derivatives. Our results indicated the importance of olefin electron density in the reaction yields. In this way, reactions involving high electron density olefines, results in the high alkenilated products, achieving 89% of yield. The deoxygenation process occurred in yields of 43 until 54. The compounds obtained were tested against Mycobacterium tuberculosis, however no primissing results were observed. The second chapter in this thesis show our attempt to total synthesis of Vegfrecine, that have inhibitory activity of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Our strategy used the 6-bromo-5,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one in Buchwald Hartwig reaction with three different olefins. Although these new synthetic intermediates were obtained with good yield, the last step of oxidation didn\'t work. Therefore, it was not possible to obtain the Vegfrecine and its analogous.

Nesta tese são apresentados, em dois capítulos, os resultados da reatividade química de quinoxalinas e os estudos visando à síntese de quinona natural, a vegfrecina. Modificações específicas em estruturas privilegiadas, padrões estruturais relevantes para bioatividade, representam uma alternativa viável na busca de novos ligantes para alvos macromoleculares. Neste cenário, as quinoxalinas apresentam destacada importância no âmbito da química medicinal, sendo assim é de grande importância o desenvolvimento de metodologias de funcionalização que conduzam a diversidade molecular deste núcleo. Neste contexto, foram realizadas reações de ativação C - H, como uma estratégia para a síntese de derivados vinil quinoxalinicos, com base na abordagem de Fujiwara-Moritani. Os resultados obtidos com este estudo indicaram que a densidade eletrônica das olefinas utilizadas neste estudo foi determinante para o rendimento reacional. Assim, as reações envolvendo olefinas ricas em elétrons, resultaram em maior rendimento do produto alquenilado, alcançando 89%. A deoxidação ocorreu em rendimentos de 43 - 54%, levando a ampliação da coleção de compostos desenvolvidos neste projeto. Os compostos aqui desenvolvidos foram testados quanto à atividade antimicobacteriana, entretanto, nenhum deles apresentou resultados promissores. O segundo capítulo desta tese abordou a síntese da Vegfrecina, que possui seletividade de inibição dos receptores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), bloqueando a ativação de VEGFR-1 e VEGFR-2 e, consequentemente, interferindo na vascularização, proliferação e metástase tumoral. Nossa estratégia utilizou o intermediário chave 6-Bromo-5,8-dimetoxi-2,2-dimetil-2,3-dihidroquinazolin-4(1H)-ona em reações de aminação de Buchwald Hartwig com três anilinas diferentes. Embora tenhamos obtido três intermediários sintéticos inéditos, em bons rendimentos, a etapa de oxidação não foi promissora, impossibilitando a obtenção da Vegfrecina e de seus análogos. / The study of chemistry reactivity of quinoxalines and the study aiming total syntheses of natural quinone, vegfrecine, are shown in this thesis in two chapters. The specific modifications privileged scaffold represents a promising way following for new macromolecular ligands targets. Considering the great importance of quinoxaline core in medicinal chemistry, the development of efficient methodologies in orther to obtain molecular diversity have attracted large attention. In this context, using Fujiwara-Moritani approach the C-H activation reactions were performed as good strategy in synthesis of vinyl- quinoxaline derivatives. Our results indicated the importance of olefin electron density in the reaction yields. In this way, reactions involving high electron density olefines, results in the high alkenilated products, achieving 89% of yield. The deoxygenation process occurred in yields of 43 until 54. The compounds obtained were tested against Mycobacterium tuberculosis, however no primissing results were observed. The second chapter in this thesis show our attempt to total synthesis of Vegfrecine, that have inhibitory activity of vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Our strategy used the 6-bromo-5,8-dimethoxy-2,2-dimethyl-2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one in Buchwald Hartwig reaction with three different olefins. Although these new synthetic intermediates were obtained with good yield, the last step of oxidation didn\'t work. Therefore, it was not possible to obtain the Vegfrecine and its analogous.

Le travail s’est articulé autour de la synthèse et de l’évaluation biologique de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases dont essentiellement de kinases dépendantes de cyclines (CDKs). La dérégulation de ces kinases est mise en cause dans l’apparition de nombreuses pathologies prolifératives telles que le cancer ou non prolifératives telles que les maladies neurodégénératives. Deux types d’inhibiteurs ont été préparés. La première famille de composés étudiée est la famille des purines, sur laquelle a été introduite des substructures de type aminodiols en position C-2. Ces aminodiols ont été préparés de manière stéréosélective via la réaction de dihydroxylation asymétrique décrite par Sharpless ou à partir de dérivés d’acides aminés. Parmi les inhibiteurs réalisés, plusieurs ont montré une inhibition envers les protéines CDK5, CDK9 et CK1 très supérieure (IC50 de l’ordre de 100 nM) à celle de la (R)-Roscovitine, molécule actuellement en phase clinique II dans plusieurs cancers. Ces inhibitions des cibles enzymatiques s’accompagnent d’un effet antiprolifératif sur plusieurs lignées tumorales. Enfin l’étude d’une des molécules a été complétée par des tests très favorables sur des enzymes de microsomes hépatiques (IC50 > 5 μM). Dans une seconde partie, des imidazo[1,2-b]pyridazines ont été préparées. Une synthèse originale conduisant aux imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6,8-trisubstituées a été mise au point. Les produits présentent une inhibition forte envers les protéines kinases telles que CDK5 et CK1 (IC50 < 50 nM). Ils montrent également des propriétés antiprolifératives sur les cellules tumorales SH-SY5Y. Enfin, des imidazo[1,2-b]pyridazines 3,6-disubstituées se révèlent être des inhibiteurs sélectifs de la protéine CLK1 (IC50 < 100 nM). / This thesis focuses on the synthesis and biological evaluation of new kinase inhibitors. Kinase deregulation is associated with numerous diseases such as cancer or neurodegenerative diseases. In the first part of this work, 2,6,9-trisubstituted purines bearing at C-2 position aminodiols derivatives were prepared. Aminodiols were obtained either via Sharpless asymmetric dihydroxylation or by reduction of amino esters. The compounds appeared to be more potent against kinases than (R)-roscovitine which is presently undergoing phase II clinical tests. In particular, inhibition of CK1, CDK5 and CDK9 were observed with IC50 < 200 nM. The compounds prepared showed an antiproliferative effect against tumor cell-lines (SH-SY5Y). Eventually, one of the most promising compounds was assayed against a series of cyt P450 enzymes and did not showed any inhibition (IC50 > 5 μM). The second family of compounds prepared in this work is imidazo[1,2-b]pyridazines. A new route to 3,6,8-trisubstituted imidazo[1,2-b]pyridazines was first developed. These products were shown to be highly potent inhibitors of several kinases such as CDK5 and CK1 (IC50 < 50 nM). The kinase inhibitions were accompanied by antiproliferative activities against tumor cell-lines. Finally, a series of 3,6-disubtituted imidazo[1,2-b]pyridazines was also prepared and appeared to be selective inhibitors of CLK1 (IC50 < 100 nM).