De nos jours, les maladies auto-immunes concernent une part grandissante de la population mondiale et s’accompagnent d’une comorbidité importante, mais aussi d’un lourd fardeau économique. Parmi ces maladies les plus courantes, on distingue l'arthrite rhumatoïde et le psoriasis affectant respectivement les articulations et la peau et qui ne possèdent toujours pas de traitements curatifs. Dans la pathogenèse de ces maladies, une forte réponse inflammatoire est notamment générée et entretenue, contribuant ainsi à la dégradation des tissus ciblés. De nombreux marqueurs de l’inflammation sont sécrétés dans ces tissus, dont les protéines S100A8 et S100A9 qui sont deux motifs moléculaires associés aux dommages cellulaires. Ces deux protéines sont majoritairement exprimées par les neutrophiles et les cellules myéloïdes activées ainsi que les kératinocytes. Plusieurs études démontrent des propriétés pro-inflammatoires pour S100A8 et S100A9. S100A9 stimule la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires par les neutrophiles et les monocytes. La protéineS100A8 est chimiotactique pour les neutrophiles et les monocytes et sa neutralisation in vivo diminue le recrutement de leucocytes dans l’inflammation aiguë. En revanche, des études suggèrent des fonctions anti inflammatoires pour S100A8. Son expression est notamment induite par l’interleukine 10 et les glucocorticoïdes. De plus, S100A8 est sensible à l’oxydation et sa forme oxydée possède des fonctions anti inflammatoires. Cependant, les fonctions de ces deux protéines dans le développement de l’inflammation associées aux maladies auto-immunes sont peu connues. Nous avons effectué la première caractérisation des souris déficientes pour S100a8 et démontré que la protéine S100A8 contrôle la différenciation des cellules myéloïdes et leur capacité à moduler la réponse inflammatoire. À l’aide du modèle d’arthrite induite par le collagène, nous avons démontré que S100A8 est anti-inflammatoire. Elle diminue l’infiltration de neutrophiles et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires dans les pattes. Également, nous avons démontré que S100A8 atténue l’activité des ostéoclastes in vitro et invivo. Le traitement avec un anticorps contre la protéine S100A8 nous a permis de démontrer que les fonctions anti-inflammatoires de S100A8 sont principalement extra cellulaires. En comparant les souris déficientes pour S100a8 et S100a9, nous avons étudié le rôle de S100A8 et S100A9 dans le psoriasis induit par l’imiquimod chez la souris. Dans ce modèle, S100A8 et S100A9 amoindrissent l’hyperplasie et l’inflammation de la peau. Ces travaux ont montré que S100A8 contrôle la différenciation et la prolifération des kératinocytes. Aussi, S100A8 et S100A9 contrôlent l’infiltration de neutrophiles dans le derme ainsi que la réponse des lymphocytes T producteurs d’IL-17 dans les ganglions lymphatiques et le derme.Les travaux de cette thèse démontrent que S100A8 est anti-inflammatoire dans l’arthrite et le psoriasis, mais que S100A9 possède des fonctions différentes dans l’inflammation dépendamment du type de réaction inflammatoire. Par ailleurs, nous avons révélé que deux alarmines peuvent étonnamment exercer des fonctions anti-inflammatoires. La compréhension de ces nouveaux rôles de modulation de l’inflammation pourrait contribuer au développement de nouvelles thérapies.

La migration des neutrophiles est une étape importante de la réponse de l 'hôte à un pathogène qui requiert l'intervention de différents facteurs chimiotactiques telles les chimiokines. Depuis quelques années, diverses études portant sur la régulation du processus migratoires des leucocytes ont révélé que les protéines anti-microbiennes agissent également en facteurs chimiotactiques. Les protéines SI 00A8 et SI 00A9 sont des protéines anti-microbiennes qui inhibent la liaison des bactéries aux épithéliums et la croissance des pathogènes. Leur présence dans les serums de patients atteints de maladies inflammatoires telles l'arthrite rhumatoïde et la mucoviscidose a suscité l' intérêt de diverses équipes de recherche. L'étude de leurs fonctions pro-inflammatoires par différents modèles murins d'inflammation suggère fortement qu'elles participent au recrutement des neutrophiles au site inflammatoire. Cependant, peu d'études ont porté sur l'importance des protéines S100A8 et SI 00A9 dans le cadre d'une infection. Afin de mieux cerner les rôles des protéines SI 00A8 et SI 00A9, leur importance dans l'infection à S. pneumoniae a été évaluée. L'étude des fonctions des protéines SI 00A8 et SI 00A9 dans les infections à S. pneumoniae a permis de démontrer que les protéines SI 00A8 et SI 00A9 sont également importantes pour le recrutement des neutrophiles et des monocytes en réponse à une infection pulmonaire puisque le pré-traitement des souris infectées avec S. pneumoniae par des anticorps anti-S 1 00A8 et anti-S 1 00A9 neutralisants diminue de 70% et 80% la migration des neutrophiles et des monocytes dans les alvéoles. La présence des protéines SI 00A8 et SI 00A9 a également éte observée dans des maladies non-inflammatoires comme les leucémies myéloïdes chroniques. Pour caractériser plus précisement leurs fonctions, le rôle potentiel des protéines SI 00A8 et SI 00A9 dans l 'hématopoïèse normale et pathologique a été étudié. Les protéines SI 00A8 et SI 00A9 induisent la prolifération des cellules leucémiques mais également des cellules mononuclées normales de la luoelle osseuse. De plus, en combinaison avec d'autres cytokines, elles dirigent également l 'hématopoïèse vers la myélopoïese ce qui suggère que ces protéines sont des facteurs de croissance hématopoïétique. Ces résultats contribuent à une meilleure compréhension des rôles joués par les protéines S 100A8 et S 100A9 dans le recrutelnent des neutrophiles et dans le procesus inflamnlatoire et soulignent également une nouvelle fonction des protéines SI 00 dans l 'hématopoïèse. De plus, ils concourent à élucider l'importance des protéines anti-microbiennes dans la réponse innée.