CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / Avaliou-se a atividade de Bothrops marajoensis (Bmj) e suas fraÃÃes no sistema cardiorrenal. A resposta pressora do veneno bruto demonstrou uma diminuiÃÃo da pressÃo arterial mÃdia e da freqÃÃncia cardÃaca, sem alteraÃÃes significativas na freqÃÃncia respiratÃria. Em ratos atropinizados demonstrou a permanÃncia dos efeitos. Na perfusÃo de coraÃÃo isolado de ratos observou-se uma diminuiÃÃo na forÃa de contraÃÃo miocÃrdica acompanhada de um aumento da pressÃo de perfusÃo, sem alteraÃÃes no fluxo coronariano. A anÃlise eletrocardiogrÃfica em ratos apÃs injeÃÃo de Bmj provocou um bloqueio Ãtrio ventricular gradual atà um bloqueio completo indicando arritmia e dificuldade de conduÃÃo atrial. Em leito vascular mesentÃrio prÃ-contraÃdo com fenilefrina nÃo houve alteraÃÃes significativas. No sistema de perfusÃo renal em ratos apresentou decrÃscimo significativo na pressÃo de perfusÃo, resistÃncia vascular, fluxo urinÃrio, ritmo de filtraÃÃo e transportes de sÃdio e de cloreto. Fosfolipase miotÃxica (tipo 1) demonstrou alteraÃÃes somente no transporte de Ãons. A atividade de Bmj em doses crescentes em nervo FrÃnico Diafragma de rato mostrou um bloqueio na forÃa de contraÃÃo dose dependente, com efeito significante nas maiores doses. Em canal deferente de camundongos induziu a uma inibiÃÃo dose dependente da contraÃÃo estimulada por campo elÃtrico. Este feito nÃo foi revertido pela Ioimbina nem por naloxone. Em outro estudo a adiÃÃo do veneno bruto de Bmj inibiu a contraÃÃo neurogÃnica,quando comparado com nenhuma queda significante pela contraÃÃo com Cch, NA ou ATP (em Krebs normal ou enriquecido com guanetidina e fentolamina. A ausÃncia de efeito do veneno bruto de Bothrops marajoensis sobre a contraÃÃo induzida pelos principais agonistas purinÃrgicos demonstra provÃvel atividade a nÃvel prÃ-sinÃptico. FraÃÃes de fosfolipases miotÃxicas (tipo 1 e tipo 2) demonstraram uma inibiÃÃo da contraÃÃo dose dependente. / In this article we evaluated the activity of Bothrops marajoensis (Bmj) and its fractions in the cardio-renal system. The results of the total venom in blood pressure experiments showed a decrease in the mean arterial pressure and heart rate without significant changes in respiratory rate. The same experiments performed in rats atropinized showed the permanence of falling blood pressure and heart rate. After administration of Bmj used in infusion of isolated rats heart of there was a decrease in myocardial force of contraction accompanied by an increase in perfusion pressure, without changes in coronary flow. The electrocardiographic analysis after injection of Bmj in rats causes a progressive atrioventricular block until a complete blockage and difficulty in atrial conduction. The assessment in the mesenteric vascular bed Bmj did not produce significant changes. The system renal perfusion in rats caused significant decrease in perfusion pressure, renal vascular resistance, urinary flow, filtration rate, transport of sodium and chloride. The phospholipase (PLA2) type 1 showed only an alteration in the transport of electrolytes. The Bmj fractions neurotoxicity in rat phrenic nerve diaphragm increasing showed a blockage dose-dependent in the strength of contraction. In mice vas deferens we observed an induced of a dose-dependent inhibition of contraction stimulated by electric field. This fact was not reversed by yohimbine or by naloxone. In another study the addition of the total venom of Bmj inhibited the neurogenic contraction, compared with no significant decrease in contraction by Cch, NA or ATP (in normal Krebs solution or with enriched with guanethidine and phentolamine). The fractions, PLA2 (type 1 and type 2) showed a dose-dependent inhibition of contraction.

Kidney dysfunction is a prevalent phenomenon in old age. In adults, kidney dysfunction is associated with an elevated risk of cardiac dysfunction and cardiovascular mortality. Left ventricular function in the elderly may be affected by the general decline in kidney disfunction with age. Evaluation of the blood creatinine level does not accurately reflect renal function in the elderly. Hypertension and metabolic disorders, which are frequently present in the elderly, may alter cardiac and kidney function. Most studies have suggested a link between chronic kidney disease and cardiac dysfunction in patients with a renal filtration rate under 45 ml/min/1.73 m2. Cardiac dysfunction may be present in elderly patients with a renal filtration rate between 45 and 90 ml/min/m2. Twenty-six men and twenty-two women aged sixty years or more were studied. Kidney function was evaluated by measuring the creatinine clearance rate, evaluating cardiac function by echocardiogram and establishing the metabolic profile by evaluating blood samples and a 24 hours collected urine.We evaluated each subject s history of coronary disease, hypertension, smoking status and cardiovascular drug profile. For statistical analysis, we used the Student s t Test and Linear Regression with significance set at p<0.05. Patients were separated into two groups: Group I included patients with normal kidney function (Creatinine Clearance &#8805; 90 ml/min/1.73 m2) and Group II included those with early-stage kidney dysfunction (45 < Creatinine Clearance < 90 ml/min/1.73 m2). We found a significant difference in the ejection fraction between groups I and II (0.71±0,01 vs. 0.67±0,01 ; p<0.01), serum triglycerides (105.7±10 mg/dl vs. 143,3±16 mg/dl ; p=0.02), phosphate in 24 h urine (810.2±56 vs. 573,6±46 mg/dl ; p=0.002),calcium in 24 h urine (177,5± 33 vs. 107 ± 12 mg/dl ; p=0,03). Linear Regression analysis of Creatinine Clearance and the ejection fraction shows a statistically significant positive relationship (r=0.41; p=0.0036). No difference were observed between the two groups in terms of age, sex, hypertension, pulse pressure, cardiovascular drug use, smoking status, coronary disease, blood hemoglobin, glycemia, sodium, potassium, calcium, phosphate, uric acid, C-reactive Protein, homocysteine, total or fractioned cholesterol , serum creatinine, 24-h urine protein, creatinine, calcium , uric acid, left ventricular mass, relative posterior left ventricular thickness, cardiac output, left ventricular end-systolic volume or left ventricular end-diastolic volume. Our results suggest that mild kidney dysfunction in the elderly coexists with reductions in the ejection fraction when Creatinine Clearance is between 45 and 90 ml/min/1.73 m2. This relationship is not related to the presence of hypertension, metabolic or inflammatory disease, anemia, smoking status, coronary disease or use of cardiovascular drugs. Cardiorenal Syndrome can be detected early in asymptomatic elderly patients with Creatinine Clearance above 45 ml/min/1.73 m2. Based upon our results, we were not able to differentiate between Type 2 and 4 Cardiorenal Syndrome. These results may facilitate early care of the patients following cardiac changes and may therefore reduce cardiac mortality in this population. / A disfunção renal é fenômeno altamente prevalente na idade avançada. Em pacientes adultos, a redução no ritmo de filtração glomerular (RFG) associa-se a um elevado risco de disfunção cardíaca sistólica e/ou diastólica e aumento na mortalidade cardiovascular. A função ventricular esquerda no paciente idoso pode ser afetada pelo declínio geral da função renal presente no envelhecimento. A hipertensão e desordens metabólicas, freqüentemente presentes no envelhecimento, podem alterar as funções cardíaca e renal nesses pacientes. A maioria dos estudos na literatura médica tem sugerido a existência de uma relação causal entre doença crônica renal e disfunção cardíaca em pacientes adultos com RFG abaixo de 45 ml/min/1,73m2. Existem dúvidas acerca da real prevalência de disfunção cardíaca em pacientes idosos com redução leve a moderada no RFG. Vinte e seis homens e vinte e duas mulheres com idade igual ou superior a 60 anos foram avaliados. Foi coletada a história clínica completa de cada paciente quanto à presença de doença coronariana, hipertensão arterial, diabetes mellitus, hábito de fumar nos últimos 10 anos e uso de medicação cardiovascular. O RFG foi calculado pela mensuração do clearance de creatinina (ClCr) medido após coleta de sangue e de urina de 24 h. Para avaliarmos parâmetros funcionais do coração, como a fração de ejeção e o débito cardíaco e parâmetros morfológicos, como a massa ventricular esquerda e espessura relativa da parede posterior, todos os pacientes foram submetidos a avaliação ecocardiográfica bidimensional com Doppler realizada por um mesmo observador. O perfil metabólico foi determinado pela coleta de sangue em jejum e urina de 24 h. Para análises estatísticas, usamos o teste t de Student, e o teste de regressão linear, com significância estabelecida para p < 0,05. Os pacientes foram separados em dois grupos: Grupo I, incluindo os pacientes com ClCr medido igual ou maior que 90 ml/min/1,73m2 e Grupo II, com pacientes com ClCr abaixo de 90 ml/min/1,73m2 e acima de 45 ml/min/1,73m2. Detectamos uma correlação positiva entre a fração de ejeção e o clearance de creatinina medido (r= 0,41 ; p = 0,0036), uma diferença estatisticamente significante na fração de ejeção entre os 2 grupos (0,71 ± 0,01 vs. 0,67 ± 0,01 ; p= 0,0085), nos triglicérides (105,6 ± 10 vs. 143,3 ± 16 mg/dl ; p=0,02), na fosfatúria de 24 h (810,3 ± 56 vs. 627,9 ± 46 mg/dl ; p=0,002) e na calciuria de 24 h (177,5 ± 33 vs. 107±12mg/dl). Não observamos diferenças estatisticamente significantes entre os 2 grupos em relação à idade, gênero, peso, hipertensão arterial, pressão de pulso, uso de drogas antihipertensivas, hábito de fumar e história de doença coronariana. Na análise laboratorial em amostra de sangue, não encontramos diferenças entre os dois grupos nas medidas de hemoglobina sanguínea, glicemia, sódio, potássio, cálcio, fósforo, ácido úrico, proteína C reativa, homocisteinemia, colesterol total e fracionado e creatinina. A avaliação na urina de 24 h não mostrou diferenças entre os dois grupos nas medidas de proteinúria, uricosúria, e creatinúria de 24 h. Não encontramos diferenças entre os dois grupos nos seguintes parâmetros ecocardiográficos: massa ventricular esquerda, espessura relativa da parede posterior do ventrículo esquerdo, débito cardíaco, volume sistólico ejetado do ventrículo esquerdo e volume diastólico final do ventrículo esquerdo. Nossos resultados sugerem que a redução leve a moderada na filtração glomerular coexiste com reduções na fração de ejeção nos pacientes idosos estudados. Os dois grupos não foram diferentes quanto à presença de hipertensão arterial, doenças metabólicas ou inflamatórias, anemia, hábito de fumar, história de doença coronariana ou o uso de drogas cardiovasculares. A síndrome cardiorrenal pode ser detectada precocemente em pacientes idosos com ritmo de filtração glomerular entre 45 e 90 ml/min/1,73m2. Baseados em nossos resultados, não verificamos diferenças fisiopatológicas entre os Tipos 2 e 4 da síndrome cardiorrenal. Estes resultados sugerem poder ser importante a instituicao precoce de cuidados cardiovasculares nesse grupo de pacientes, podendo assim reduzir sua morbimortalidade cardiovascular. / Mestre em Ciências da Saúde

Orientadora: Profa. Dra. Marcela Sorelli Carneiro Ramos / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2017. / A isquemia e reperfusão renal, além de causar danos nos rins, promove a instalação de quadro inflamatório sistêmico estérilatravés da liberação defatores na corrente sanguínea, que podem atingir os mais diversos órgãos, como por exemplo o coração,levando a uma série de complicações fisiológicas e morfológicas, o que caracteriza a síndrome cardiorrenal do tipo 4. A resposta iniciada por receptores do tipo Toll-like,culminana síntese de pró-IL-1?, queé clivada em IL-1?pelo inflamassoma, formado por Caspase-1, NLRP3 e ASC-1.A IL-1?se liga ao receptor IL-1R, e pode intensificar a resposta inflamatória, levando ao desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Diante do exposto, o presente estudoobjetivou elucidar se a via de síntese ou a via ativada pelaIL-1??estaria envolvida em alterações funcionais e morfológicas no tecido cardíaco. Para tanto, camundongos machos C57BL/6J foram submetidos a isquemia e reperfusão renal (I/R),através da oclusão do pedículo renal esquerdo durante 60 minutos, seguido por reperfusão durante 8, 12 ou 15 dias. Foi administrado o antagonista comercial (Kineret)do receptor de IL-1,foram utilizadoscamundongos TLR2-/-, TLR4-/-, Casp-1-/-, NLRP3-/-, IL-1R-/-e animais tratados com clodronato (para depleção de macrófagos). A I/Rfoi capaz de induzir o desenvolvimento de hipertrofia cardíaca(HC)a partir do décimo segundo dia de reperfusão, acompanhada por alterações eletrofisiológicas (prolongamento do intervalo QT/QTc) e elevaçãonos níveis de IL-1?no soroa partir do oitavo dia de reperfusão. A ausência dos receptores TLR2 ou TLR4 foi suficiente para prevenir a HC. Interessantemente, na ausência de NLRP3ainda observou-se a HC e na ausência deCasp-1, a HC induzida foimais acentuada do que nos animais WT. Jáa interrupção da via de sinalizaçãode IL-1?foi capaz de prevenir a HC.Os resultados obtidos indicam queas vias de síntese e ativada pelaIL-1?estão envolvidasno desenvolvimento de HC em animais submetidosa I/R renal, o mesmo, no entanto não pode ser dito dos componentes NLRP3 e casp-1 do inflamassoma. Em relação as alterações eletrofisiológicas, tantoobloqueio da via de IL-1??quanto a retirada de proteínas chave na constituição do inflamossoma são capazesde prevenir alterações eletrofisiológicas provenientes da inflamação sistêmica. / Renal ischemia promotesnot only damage to the kidneys, but also a sterilesystemic inflammatorystate. Within inflammation, several inflammatory factors are released on the blood stream, reaching other organs, once they reach the heart, they can induce a stress response, leading to morphologic and physiologic changes. Such occurrence characterize type IV cardiorenal syndrome. The cardiac response may occur through activation of Toll-like receptors, resulting in synthesis of an inactive form of IL-1?and this cytokine is activated via NLRP3 inflammasome,composed by NLRP3, Caspase-1 and ASC proteins. IL-1?is activated upon assembling ofNLRP3, which may in turn intensify inflammatory response by binding to its receptor (IL-1R), leading to development of cardiovascular diseases. Therefore, the aim of thisproject was to evaluate whether IL-1?synthesis or activation pathway was involved withheart morphometric and electrophysiological alterationsinduced by I/R.Hence, we used the model of unilateral 60 minutes renal ischemia, followed by reperfusion of 8,12 or 12 days(I/R). Thus,C57bl6 male mice were treated with IL-1R commercial antagonist (Kineret), additionally, we used C57bl6TLR2-/-, TLR4-/-, Casp-1-/-, NLRP3-/-and IL-1R-/-and WT clodronate (macrophage depletion agent) treated mice. WT mice developed prolongation in QT interval after 8 days of reperfusion along with a peak of circulating IL-1?, followed by development of cardiac hypertrophy, starting at day 12. TLR2 and TLR4 absence prevented cardiac hypertrophy. Interestingly, both Kineret or clodronate treatment prevented QT prolongation, the same was observed either on knockout mice to NLRP3 inflammasome components (NLRP3 and Casp-1) or IL-1R.On the other hand, cardiac hypertrophy was more pronounced in Casp-1-/-and was not prevented on NLRP3-/-mice. Data presented here indicate that IL-1?is essential to cardiac electrophysiological alterations. Moreover, molecular pathways involved in synthesis andactivated by IL-1?participate of development of CH induced by I/R.