En France, le virus de l'hépatite E (VHE) est responsable de cas d'hépatites aigües sporadiques dont les origines et les modes de transmission sont incertains. Or, le VHE est le seul virus des hépatites à infecter d'autres espèces animales que l'homme. Les objectifs de cette thèse ont été d'évaluer le risque de transmission zoonotique du VHE porcin pour l'Homme. Une première étude d'épidémiologie moléculaire a montré une circulation active du VHE entre les populations porcines et humaines, préférablement par voie alimentaire. Une deuxième étude par séquençage haut-débit a montré l'adaptation totale du génome consensus et de la quasiespèce du VHE lors de la transmission inter-espèce. Une troisième étude de trois nouveaux génomes complets porcins comparé aux génomes VHE humains déjà disponibles n'a pas révélé de déterminants majeurs de restriction d'hôte au sein du génotype 3. Par contre cette étude a mis en avant le besoin de revoir la classification en sous-types du VHE au vu des nouvelles séquences disponibles. Enfin, un système de génétique inverse a été mis en place afin de permettre l'étude phénotypique de nouvelles souches humaines et porcines du VHE dans des lignées hépatocytaires. Ces travaux ont permis de montrer le risque zoonotique du VHE du porc consommé en France et son adaptation génomique complète à ses deux espèces hôtes. Le VHE est un virus zoonotique à ARN particulier dont la variabilité génétique dépend de son épidémiologie singulière, qui inclue la possibilité de transmissions alimentaires à partir d'un réservoir animal domestique. Ce travail permet enfin de poser les perspectives d'études phénotypiques du VHE