Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse de doctorat : Chimie : Evry-Val d'Essonne : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2010-2011 / La protéine de l'adénovirus humain E4orf4 (Early region 4 open reading frame 4) induit un programme de MC programmée indépendant des caspases chez les cellules transformées et cancéreuses. Des données indiquent qu'E4orf4 pourrait fournir un outil moléculaire pour obtenir des connaissances plus approfondies sur la façon de manipuler les fonctions oncogéniques afin d'induire sélectivement le suicide des cellules cancéreuses. Les travaux du laboratoire indiquent que la cytotoxicité d'E4orf4 repose sur sa capacité à perturber le trafic des endosomes de recyclage (ERs) via l'action concertée des kinases de la famille Src (KFS), de la RhoGTPase Cdc42 et de l'actine. Ces perturbations stimulent le transport des ERs dirigés par Rab11a vers le trans-Golgi et la fragmentation du Golgi, laquelle contribue à la progression de la MC. Les travaux présentés dans ce mémoire visent à déterminer la contribution de cette nouvelle voie de signalisation (contrôlant le trafic des ERs) dans le remodelage des organites en réponse au stress. Pour ce faire, la staurosporine (STS), un inhibiteur de kinases à large spectre induisant plusieurs mécanismes de MC, a été utilisé comme modèle principal. Les résultats indiquent que la STS perturbe le trafic des ERs et stimule leur translocation vers les membranes du trans-Golgi, lesquelles sont subséquemment fragmentées. Ces évènements sont indépendants des caspases et contribuent à la MC. En outre, la mobilisation des ERs induite par la STS est médiée par les KFS, Cdc42 et l'actine, tout comme la fragmentation du Golgi. De plus, j'ai démontré que la fragmentation du Golgi induite par la STS en absence de caspases contrôle partiellement la fission apoptotique des mitochondries, une organelle ayant un rôle central dans la signalisation de plusieurs modes de MC. Finalement, j'ai évalué la contribution de cette voie de transport rétrograde à l'activation des caspases. Les résultats préliminaires suggèrent que les GTPases Rab11a et Cdc42 jouent un rôle en amont de l'activation des caspases effectrices. Nous proposons que les signaux de stress stimulent la mobilisation des ERs, lesquels pourraient délivrer des lipides et des protéines de signalisation contribuant au remodelage des organelles et à la communication inter-organites orchestrant l'activation de multiples mécanismes de MC, tout au moins, dans le contexte de cellules cancéreuses.

Le diabète est associé à divers types de complications au niveau vasculaire affectant la micro et la macro-vasculature, ce qui contribue à l'augmentation de l'incidence d'infarctus du myocarde, d'ACV, de néphropathie et de rétinopathie. Parmi les mécanismes expliquant l'apparition de ces complications, la glycation des protéines joue un rôle important. En effet, il est connu que la glycation des protéines de la matrice extracellulaire (élastine, collagène) affecte les propriétés mécaniques des tissus constitués de celles-ci. Nous pensons que la glycation des protéines du cytosquelette peut également affecter les propriétés mécaniques de cellules présentes au niveau de la vasculature, telles que la cellule du muscle lisse vasculaire ou la cellule endothéliale, et ainsi affecter les fonctions cellulaires dépendantes d'une réorganisation du cytosquelette, telles que la contraction cellulaire. Le glyoxal (GO) est un composé hautement réactif de la famille des oxoaldéhydes, considéré comme un puissant agent de glycation au niveau cellulaire, puisqu'il réagit rapidement avec les groupements amines des protéines de façon à former des produits de glycation avancés (PGA). L'étude présentée dans cette thèse démontre d'une part que l'exposition à cet agent de glycation entraîne une augmentation de la rigidité cellulaire ainsi qu'une augmentation de la réponse contractile cellulaire générée par la machinerie actomyosine, en réponse à l'AngII. À la lumière de ces résultats, nous proposons qu'une exposition au GO peut induire des modifications post-traductionnelles de type non-enzymatique des protéines impliquées dans la machinerie contractile et ainsi altérer la fonction contractile cellulaire. C'est pourquoi nous avons en second lieu évalué la glycation de trois protéines impliquées dans la machinerie contractile (actine, ROCK, gelsoline) par un essai basé sur la réaction d'une sonde fluorescente et perméable à la membrane cellulaire, soit le carboxyfluorescéine diacetate succinimidyl ester (CFDA-SE), avec les amines primaires des protéines. Par cet essai, nous avons observé une augmentation de la glycation de l'actine et de ROCK, de même qu'une augmentation de l'interaction entre l'actine et la GSN. Cette thèse montre également l'implication de l'activité kinase de ROCK dans l'amplification de la réponse contractile, suggérant que la glycation de ROCK pourrait moduler son activité. En conclusion, la modification des protéines cellulaires par le GO pourrait affecter leurs fonctions et propriétés mécaniques, notamment par la modulation d'importantes interactions protéine-protéine impliquées dans la contraction cellulaire et dans l'organisation du cytosquelette.

Thèse de doctorat : Informatique : Nice : 2006. / Bibliogr. p. 87-89. Index. Résumés en français et en anglais.

Thèse de doctorat : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie : Strasbourg 1 : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 193-210.

Thèse de doctorat : Sciences de la vie et de la santé : Strasbourg 1 : 2008. Thèse de doctorat : Sciences : Imperial College, London : 2008. / Thèse soutenue en co-tutelle. Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. p. 135-156.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 123-142. Publié aussi en version électronique.