Le laboratoire d’accueil a identifié la chémérine, une protéine de 16 kDa encodée par le gène Tig2, comme le ligand endogène du récepteur ChemR23. Cette molécule chimioattractante pour différentes populations leucocytaires est présente en abondance dans divers échantillons pathologiques d’origine inflammatoire. La chémérine est produite sous la forme d’un précurseur inactif, la prochémérine, qui nécessite pour devenir active le clivage protéolytique de 6 ou 7 acides aminés à son extrémité carboxy-terminale. En plus de ChemR23, la chémérine est capable de se lier avec une haute affinité à deux autres récepteurs, GPR1 et CCRL2, mais la signalisation induite par GPR1 est très modeste et elle est absente pour CCRL2. Plusieurs études ont décrit une forte diminution de l’expression de la chémérine dans diverses tumeurs solides humaines telles que le mélanome et les cancers du poumon, de la prostate, du sein et du colon, et cette diminution est corrélée au grade de la tumeur. Nous avons également observé que les souris déficientes pour ChemR23 développaient des tumeurs spontanées sur des zones de peau sujettes à des lésions chroniques.Compte tenu de ces éléments, nous avons étudié le rôle de la chémérine et de ses récepteurs dans la tumorigenèse. Nous avons tout d’abord généré et caractérisé un nouveau modèle murin dans lequel une forme bioactive de chémérine est surexprimée dans les kératinocytes. Dans cette lignée transgénique, l’expression de chémérine est restreinte aux couches basales de la peau et des épithéliums malpighiens de la bouche, l’œsophage et les sinus, et des taux élevés de chémérine ont été retrouvés dans le sang. Nous avons ensuite étudié l’effet de l’expression de la chémérine dans divers modèles de développement tumoral. Dans des modèles de greffe de lignées tumorales établies (mélanome B16 et carcinome pulmonaire de Lewis, LLC), la surexpression de chémérine, par les cellules tumorales ou par les kératinocytes, a ralenti la croissance tumorale, démontrant que l’effet anti-tumoral de la chémérine est indépendant du site d’expression. Un modèle de carcinogenèse chimique basé sur l’application topique de DMBA et TPA, plus proche de l’évolution naturelle d’une tumeur à travers ses différents stades, a également été utilisé. Dans ce modèle, nous avons montré que la chémérine présente de puissantes propriétés anti-tumorales, en induisant un retard dans l’apparition des papillomes, une diminution du nombre de papillomes et un ralentissement de leur progression vers des formes agressives. En limitant l’expression de chémérine à des périodes limitées du protocole, nous avons établi que cet effet protecteur était limité aux stades tardifs de la tumorigenèse. En parallèle, le rôle des différents récepteurs liant la chémérine a été étudié dans ces divers modèles de développement tumoral, en utilisant des lignées de souris invalidées pour chaque récepteur, en combinaison ou non avec la surexpression de chémérine par les cellules tumorales ou par les kératinocytes. Nous avons montré que l’activité anti-tumorale de la chémérine est essentiellement dépendante de ChemR23 dans tous les modèles, mais que GPR1 contribuait également à cet effet dans certains d’entre eux. Quant à CCRL2, son invalidation retarde la croissance des tumeurs B16 et LLC, mais accélère le développement tumoral dans le modèle DMBA/TPA. Ces effets sont attribués à une modification de la distribution et la biodisponibilité de la chémérine entre les différents tissus. Les effets de l’absence de CCRL2 sont abolis chez les souris invalidées pour ChemR23, démontrant qu’ils sont médiés par la chémérine et son principal récepteur ChemR23.Enfin, nous avons étudié les populations cellulaires potentiellement impliquées dans l’effet anti-tumoral de la chémérine. Etonnamment, nous n’avons observé aucune modification dans le recrutement de populations leucocytaires au sein des tumeurs dans les différents modèles où un effet anti-tumoral est observé. L’utilisation de souris sévèrement immunodéficientes a confirmé que les défenses immunitaires n’étaient pas impliquées dans les effets induits par la chémérine. Il a par contre été observé que l’expression de chémérine ou l’invalidation de CCRL2 dans les modèles de croissance tumorale augmente fortement le caractère hypoxique et nécrotique des tumeurs, et s’accompagne d’une diminution de la vascularisation. L’étude du transcriptome de ces tumeurs a confirmé l’existence d’une signature hypoxique ainsi qu’une régulation négative de l’expression de gènes décrits comme constituant une signature d’angiogenèse tumorale. Nous avons également montré que la chémérine provoquait une diminution de l’interaction entre cellules endothéliales et péricytes dans des contextes tumoraux (greffe de cellules B16 et LLC) et non tumoraux (implants de matrigel), suggérant que la néoangiogenèse inefficace résulte d’un manque de maturation et de stabilisation des néovaisseaux. En conclusion, notre étude a permis de mettre en évidence le rôle antitumoral de la chémérine et de ses récepteurs dans divers modèles de développement tumoral in vivo, suggérant ainsi que des agonistes de ChemR23 pourraient constituer des agents thérapeutiques potentiels pour le traitement de tumeurs solides chez l’homme. / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished