La chimioembolisation est une thérapie loco-régionale qui consiste à injecter, au moyend'un microcathéter, un principe actif et un agent d'occlusion vasculaire de manière la plussélective possible dans les artères nourricières du processus pathologique. Les microsphèresde chimioembolisation sont des microsphères calibrées et chargeables en principe actif,développées ces dernières années afin d'optimiser la chimioembolisation et permettre unelibération ciblée et contrôlée du principe actif au sein du territoire pathologique. L'utilisationde ces microsphères n'a encore jamais été appliquée à la chimioembolisation du poumon. Ellepourrait être intéressante dans le traitement des tumeurs pulmonaires malignes en permettantune imprégnation de la tumeur par un anticancéreux, tout en évitant une toxicité systémiquede ce dernier et dans le traitement des hémoptysies massives en évitant les récidives, dues àune recanalisation des vaisseaux après embolisation, par l'utilisation d'un inhibiteur duremodelage vasculaire.Notre travail a consisté à évaluer les performances de libération de l'irinotécan et dusirolimus à partir des microsphères de chimioembolisation au niveau systémique et au niveautissulaire, sur des modèles de chimioembolisation pulmonaire chez la brebis. Nos résultats ontmontré que les microsphères de chimioembolisation ne permettaient pas une délivrancetissulaire prolongée de l'irinotécan pour espérer obtenir une imprégnation efficace d'un lobepulmonaire. Les microsphères chargées en sirolimus semblent permettre une libérationcontrôlée du principe actif et paraissent intéressantes pour prévenir la recanalisation.Les microsphères de chimioembolisation doivent être améliorées pour permettre unelibération prolongée du principe actif. Des études complémentaires notamment en termesd'efficacité (modèle tumoral) doivent être réalisées pour montrer l'intérêt d'utiliser lachimioembolisation pulmonaire par microsphères en pratique clinique.

La chimioembolisation est une thérapie loco-régionale qui consiste à injecter, au moyend’un microcathéter, un principe actif et un agent d’occlusion vasculaire de manière la plussélective possible dans les artères nourricières du processus pathologique. Les microsphèresde chimioembolisation sont des microsphères calibrées et chargeables en principe actif,développées ces dernières années afin d’optimiser la chimioembolisation et permettre unelibération ciblée et contrôlée du principe actif au sein du territoire pathologique. L’utilisationde ces microsphères n’a encore jamais été appliquée à la chimioembolisation du poumon. Ellepourrait être intéressante dans le traitement des tumeurs pulmonaires malignes en permettantune imprégnation de la tumeur par un anticancéreux, tout en évitant une toxicité systémiquede ce dernier et dans le traitement des hémoptysies massives en évitant les récidives, dues àune recanalisation des vaisseaux après embolisation, par l’utilisation d’un inhibiteur duremodelage vasculaire.Notre travail a consisté à évaluer les performances de libération de l’irinotécan et dusirolimus à partir des microsphères de chimioembolisation au niveau systémique et au niveautissulaire, sur des modèles de chimioembolisation pulmonaire chez la brebis. Nos résultats ontmontré que les microsphères de chimioembolisation ne permettaient pas une délivrancetissulaire prolongée de l’irinotécan pour espérer obtenir une imprégnation efficace d’un lobepulmonaire. Les microsphères chargées en sirolimus semblent permettre une libérationcontrôlée du principe actif et paraissent intéressantes pour prévenir la recanalisation.Les microsphères de chimioembolisation doivent être améliorées pour permettre unelibération prolongée du principe actif. Des études complémentaires notamment en termesd’efficacité (modèle tumoral) doivent être réalisées pour montrer l’intérêt d’utiliser lachimioembolisation pulmonaire par microsphères en pratique clinique. / Chemoembolization is a loco-regional therapy, which consists of delivering selectively and directly to the pathologic area, by means of catheters through the vasculature, a drug and an embolic agent. The purpose is to achieve nutrient and oxygen starvation of the tumor, to minimize chemotherapy wash-out with prolonged contact with tumor tissue and therefore to increase the local drug concentration and reduce systemic toxicity. Drug eluting beads are a new generation of calibrated embolization beads, which behave as a drug delivery system. They have been developed in order to optimize chemoembolization and to control precisely the release and the dose of drug into the treatment site. Drug eluting beads have never been used for lung chemoembolization. It may be interesting to evaluate them in the treatment of lung tumors in order to impregnate the tumor with an anticancer drug while avoiding systemic toxicity of this drug and in the treatment of massive hemoptysis to avoid recurrences, induced by a recanalization of vessels after embolization, by using an inhibitor on vascular remodeling. Our purpose was to evaluate the release performances of irinotecan and sirolimus from drug eluting beads, in systemic circulation and in lung tissue, in sheep lung chemoembolization models. Our results showed that drug eluting beads did not allow a sufficient sustained delivery of irinotecan to expect to obtain an effective impregnation of a pulmonary lobe. Sirolimus eluting beads seem to allow a drug controlled release and appear interesting to prevent recanalization. Drug eluting beads have to be improved in order to allow sustained and controlled release of the drug. Complementary studies especially efficacy studies have to be investigated for showing the interest to use lung chemoembolization with drug eluting beads in clinical practice.

Avec environ 700 000 décès en 2008, le carcinome hépatocellulaire se situe au 3ème rang de la mortalité par cancers dans le monde. La chimioembolisation est le traitement recommandé chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire B de la classification Barcelona Clinic Liver Cancer. Cette technique de radiologie interventionnelle consiste en l'injection intraartérielle d'un agent anticancéreux à l'aide d'un vecteur (lipiodol ou microsphères d'embolisation) complétée par une occlusion artérielle lorsque le lipiodol est utilisé. La médiane de survie des patients traités par chimioembolisation pour un carcinome hépatocellulaire n'excède pas 2 ans et il n'existe aucun consensus sur la procédure optimale.L'objectif de notre travail est d'essayer d'améliorer la procédure de chimioembolisation en optimisant d'une part l'agent anticancéreux et d'autre part, son vecteur.Il a été démontré au cours d'un travail de sélection in vitro, que l'idarubicine est l'agent anticancéreux le plus cytotoxique sur 3 lignées humaines de carcinome hépatocellulaire. Cette anthracycline présente une cytotoxicité supérieure à 10 autres agents anticancéreux dont ceux utilisés en pratique clinique pour la chimioembolisation des carcinomes hépatocellulaires.L'essai de chimioembolisation de phase II randomisé LIPIOAMIO a montré que l'addition d'amiodarone utilisé pour stabiliser une émulsion à base de lipiodol et d'anthracycline n'augmente pas signicativement la survie des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable non métastatique. Nous avons par ailleurs montré que l'idarubicine était chargeable et donnait une solution stable plusieurs mois avec les microsphères d'embolisation DC Bead™. Un essai de phase I est en cours pour déterminer la dose limitante de l'idarubicine administrée dans une solution de microsphères DC Bead™ au cours d'une séance de chimioembolisation chez des patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire non résécable, non métastatique. Quelques résultats préliminaires de cet essai sont présentés dans le manuscrit.

Avec environ 700 000 décès en 2008, le carcinome hépatocellulaire se situe au 3ème rang de la mortalité par cancers dans le monde. La chimioembolisation est le traitement recommandé chez les patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire de stade intermédiaire B de la classification Barcelona Clinic Liver Cancer. Cette technique de radiologie interventionnelle consiste en l’injection intraartérielle d’un agent anticancéreux à l’aide d’un vecteur (lipiodol ou microsphères d’embolisation) complétée par une occlusion artérielle lorsque le lipiodol est utilisé. La médiane de survie des patients traités par chimioembolisation pour un carcinome hépatocellulaire n’excède pas 2 ans et il n’existe aucun consensus sur la procédure optimale.L’objectif de notre travail est d’essayer d’améliorer la procédure de chimioembolisation en optimisant d’une part l’agent anticancéreux et d’autre part, son vecteur.Il a été démontré au cours d’un travail de sélection in vitro, que l’idarubicine est l’agent anticancéreux le plus cytotoxique sur 3 lignées humaines de carcinome hépatocellulaire. Cette anthracycline présente une cytotoxicité supérieure à 10 autres agents anticancéreux dont ceux utilisés en pratique clinique pour la chimioembolisation des carcinomes hépatocellulaires.L’essai de chimioembolisation de phase II randomisé LIPIOAMIO a montré que l’addition d’amiodarone utilisé pour stabiliser une émulsion à base de lipiodol et d’anthracycline n’augmente pas signicativement la survie des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable non métastatique. Nous avons par ailleurs montré que l’idarubicine était chargeable et donnait une solution stable plusieurs mois avec les microsphères d’embolisation DC Bead™. Un essai de phase I est en cours pour déterminer la dose limitante de l’idarubicine administrée dans une solution de microsphères DC Bead™ au cours d’une séance de chimioembolisation chez des patients atteints d’un carcinome hépatocellulaire non résécable, non métastatique. Quelques résultats préliminaires de cet essai sont présentés dans le manuscrit. / With 700,000 deaths in 2008, hepatocellular carcinoma is the 3rd most common cause of cancer-related death worldwide. Transarterial chemoembolization is the standard treatment for intermediate-stage hepatocellular carcinoma. This intraarterial treatment is performed by injecting an anticancer drug carried by ethiodized oil or by drug-eluting beads and followed by the occlusion of the artery when ethiodized oil is used. Median survival of patients remains < 2 years, and there is no consensus about the optimal treatment regimen. The aim of our work was to improve the efficacy of transarterial chemoembolization in optimizing the anticancer drug and its carrier.We have demonstrated that idarubicin was the most cytotoxic anticancer drug in an in vitro screening study of 11 anticancer drugs on 3 human hepatocellular carcinoma cell lines. Idarubicin was more cytotoxic in our experiment than the anticancer drugs which are currently used for transarterial chemoembolization of hepatocellular carcinoma.The randomized LIPIOAMIO phase II trial has shown that the addition of amiodarone to stabilize an emulsion composed of an anthracycline and of ethiodized oil injected for transarterial chemoembolization does not improve significantly survival of patients with a non resectable, non metastatic hepatocellular carcinoma. We have also demonstrated that idarubicin could be loaded in drug-eluting DC Bead™ and that the resulting solution was stable during several months.We designed the dose-escalation IDASPHERE phase I trial to determine the limiting dose of idarubicin administred in a solution of drug-eluting DC Bead™ during a transarterial chemoembolization session in patients with non resectable, non metastatic hepatocellular carcinoma. First results of the trial are presented in the manuscript.

Les microsphères d'embolisation, apparues dans les années 2000, sont des dispositifs médicaux dirigées contre les tumeurs hépatiques non opérables. Elles sont calibrés et peuvent être chargées en anticancéreux. Ces avancées majeures permettent de contrôler le niveau d'occlusion et la concentration en principe actif à injecter dans la tumeur. Cependant, le type, la taille des microsphères ou encore la concentration en anticancéreux varient d'un centre à un autre et d'un pays à un autre. Notre travail vise à comparer, sur des modèles de tumeurs hépatiques, les propriétés d'élution et l'efficacité antitumorale de différentes préparations de microsphères. La microspectroscopie infrarouge est utilisée pour mesurer la quantité de doxorubicine présente dans les microsphères à différents délais alors que la microspectrofluorimétrie permet d'évaluer la concentration et la distribution de la doxorubicine autour des billes. L'évaluation de l'activité antitumorale du traitement est mesurée sur les images spectrales infrarouge grâce à un modèle de prédiction et confirmée par un examen histopathologique. Les résultats ont montré que la vitesse d'élution dépend des propriétés physicochimiques de la microsphère, de sa taille et de la concentration de chargement. Les concentrations tissulaires de doxorubicine mesurées induisent une réduction significative de la viabilité tumorale. Le model de prédiction est un outil robuste et précis pour évaluer les modifications tissulaires. Ces résultats permettent de formuler des hypothèses mécanistiques sur l'activité antitumorale de différentes préparations de microsphères afin d'optimiser leur utilisation dans une stratégie thérapeutique clinique. / Transarterial chemoembolization is the most common treatment for patients with unresectable liver tumors. Calibrated drug eluting beads offer the advantages of controlling the level of occlusion, the amount of drug delivered, and the duration of drug delivery to the tumor. However, optimal procedure still remains unanswered and treatments differ through the use of various beads sizes or dose of loading. Our work is to compare, on experimental liver tumor model, the release properties and antitumor effects for different preparations of doxorubicin eluting beads. The amount of drug retained inside the beads, at different time point, is assessed by infrared microspectroscopy. Doxorubicin concentration and distribution in the tissue are determined by microspectrofluorimetry. Tissue modifications are quantified by a prediction model on infrared images and compared with the conventional pathological examination of stained tissue sections. Results show that elution rate of doxorubicin depend on the beads composition, the size and the loaded concentration. The doxorubicin tissue concentration induces a significant decrease of tumor viability. The prediction model established by infrared microspectroscopy is an accurate and robust tool to quantify tissue modifications. These results allow the formulation of mechanistic hypotheses on antitumor activity of different preparations of beads to optimize their use in a clinical therapeutic strategy.

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