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Exploring Histone Modifying Complexes with a Proteomic Approach

Roguev, Assen 21 March 2005 (has links)
Der SET-Bereich befindet sich unter den verschiedenen Proteinsequenzbereichen, die mit epigentischer Regulation hauptsächlich durch die Präsenz von Trihtorax (trxG) und Polycomb (PcG) Gruppen von Chromatinmodifikatoren in Zusammenhang gebracht werden. Nach der Entdeckung des ersten SET-Bereichs vor einigen Jahren, welcher die Histon-Lysin-Methyltransferase (Su(var)39) enthält, wurde den Proteinen mit SET-Bereich sehr viel Aufmerksamkeit geschenkt. Obwohl die Histon-Lysin-Methylierung schon länger als 30 Jahre bekannt ist, war ihre Funktion vor diesem überragenden Ergebnis größten Teils unbekannt. In meiner Arbeit beschreibe ich die kombinatorische und funktionale Charakterisierung von 3 Hefe Proteinkomplexen durch die Anwendung von proteomischer SEAM (Sequential Epitope Tagging and Mass Spectrometry). Zwei dieser Komplex enthalten einen SET-Bereich und die Dritte ist der Rad6 Komplex aus S. pombe (Sp_Rad6C). Der Set1 Komplex (Set1C) beinhaltet 8 Bausteine, methylisiert Lysin 4 in Histon H3 und ist die erste, entdeckte Histone H3 Lysin 4 Methyltransferase. Es beinhaltet ein Ash2 Homolog (Bre2), einen bekannten Baustein von trxG. Kürzlich wurden Rad6 beinhaltende Komplexe gezeigt, die in engem Bezug zu der H3-K4 und H3-K79 Methylation durch ubiquitinierung von Histon H2B und die Etablierung von trans-histonen Signalwegen stehen. Unsere Analysen von Sp-Rad6C führten zu mehreren interessanten Ansichten. Der Set3 Komplex (Set3C) hat keine feststellbare Aktivität einer Methyltransferase, enthält jedoch zwei Histon deacetylasen (HDACs) ? eine klassische HDAC (Hos2) und eine NAD-abhängige HDAC (Hst1). Unsere funktionelle Analyse von Set3C zeigt, dass Set3C bei der Regulierung des meiotischen Genexpressionsprogramms in knospenden Hefen (S. cerevisiae) beteiligt ist. Evolutionbiologisch betrachtet, ist die Spalt-Hefe (S. pombe) sehr weit von S. cerevisiae entfernt und wird meist als ein besserer Modellorganismus fur höhere Eukaryoten angesehen. In einem Versuch, unser Wissen uber andere Organismen zu vergrößern, haben wir ähnliche Untersuchungen in S. pombe unternommen und haben herausgefunden, dass Set1C in beiden Hefen sehr stark konserviert ist. Darüberhinaus waren die Set1-Ash2 Verbindungen konserviert und wir nehmen an, dass auch in höheren Eukaryoten Set1-ahnliche Methyltransferasen Ash2-ahnliche Proteinen angehören. Dies wurde später durch mehrere Studien von anderen Gruppen bestätigt, die an Säugetieren arbeiten. Was Set3C anbelangt, wurden unsere weiteren Analysen nur durch vergleichende Proteomik beschränkt. Wir zeigen, dass der proteomische Kern von Set3C in Spalt-Hefe konserviert wird. Im Gegensatz zu Set3C in S. cerevisiae, beinhaltet diese in S. pombe nur eine HDAC, die zur Hos2 Familie gehört,. Die präsentierte Arbeit hat auch viele Auswirkungen auf die übergreifende Organisation von Proteomen. Wir beschreiben verschiedene Beispiele von gemeinsamen Komponenten zwischen unterschiedlichen Komplexen und prägen den Begriff "proteomischer Hyperlink". Wir waren in der Lage zu zeigen, dass proteomische Kerne sogar für unwesentliche Proteinkomplexe hoch konserviert sind. Die generelle proteomische Schaltung über proteomische Hyperlinks scheint jedoch verworrener und unvorhersehbar zu sein. Wir schlussfolgern, dass die Erschaffung von zuverlässigen, detailierten, proteomischen Abbildungen, welche auf dem Wissen von niederen Organismen fundieren, zur Zeit nicht möglich ist.

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