Made available in DSpace on 2018-08-01T22:57:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_8520_Dissertação Eduardo Akira Fujiwara.pdf: 2713772 bytes, checksum: 5750ee1bd3f2a910679e9986e2dd2df9 (MD5) Previous issue date: 2016-10-14 / O quimiorreflexo é um importante mecanismo neural envolvido nos controles cardiovascular e respiratório sob situações hipóxicas ou hipercapnéicas. Em animais experimentais, a ativação deste reflexo promove não só alterações cardiorrespiratórias, mas também comportamentais. Estudos prévios de nosso grupo de pesquisa têm demonstrado que o hipocampo dorsal é capaz de modular respostas cardiovasculares frente a estímulos aversivos, como o medo condicionado ao contexto e o estresse de restrição. Relata-se na literatura que a modulação da neurotransmissão colinérgica no HD produz alterações marcantes na pressão arterial média (PAM) e na frequência cardíaca (FC) (Hori et al. 1995). Entretanto, o papel da neurotransmissão colinérgica no HD na participação de respostas cardiorrespiratórias provocadas pela ativação do quimiorreflexo permanecia inexplorada. O objetivo do presente estudo foi avaliar o envolvimento da neurotransmissão colinérgica no HD na modulação de respostas cardiovasculares e respiratórias provocadas pela ativação de quimiorreceptores periféricos. Ratos Wistar (280-340g) foram anestesiados com tribromoetanol (250mg/kg) e cânulas-guia foram implantadas bilateralmente no HD utilizando aparelho estereotáxico. Três dias após a cirurgia estereotáxica, e sob anestesia com tribromoetanol, foi realizada a cirurgia de canulação da artéria e veia femorais para permitir o registro de pressão arterial pulsátil (PAP) e a injeção de KCN, respectivamente. Foi empregado o método de pletismografia de corpo inteiro para obtenção de frequência respiratória (fR), ventilação minuto (VE) e volume corrente (VT). O quimiorreflexo foi ativado utilizando-se KCN (40 µg/0.05 mL, iv) e PAM, FC, fR, VT e VE foram avaliados antes, 10 e 60 minutos após a microinjeção bilateral de drogas anticolinérgicas no HD. As drogas testadas foram: hemicolínio (1 nmol/500nL), inibidor da recaptação da colina; atropina (0,6; 6; 18 e 30nmol/500nL), antagonista não-seletivo de receptores muscarínicos, J104129 Fumarate (6 nmol/500nL, antagonista de receptores muscarínicos M1/M3 ; pirenzepina (6 nmol/500nL), antagonista seletivo de receptor muscarínico M1. Os dados foram analisados utilizando-se ANOVA de duas vias para medidas repetidas, seguido do pós-teste de Bonferroni (P<0.05). Microinjeções bilaterais das drogas moduladoras da neurotransmissão colinérgica no HD não modificaram os níveis cardiorrespiratórios basais, nem as respostas cardiorrespiratórias induzidas pela ativação dos quimiorreceptores periféricos com KCN (P > 0.05). Os dados mostram que a neurotransmissão colinérgica presente no HD não parece estar envolvida no controle cardiorrespiratório basal, nem no processamento das respostas cardiorrespiratórias induzidas pela ativação de quimiorreceptores periféricos.

Submitted by Maykon Nascimento (maykon.albani@hotmail.com) on 2016-03-22T18:44:51Z No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) / Approved for entry into archive by Patricia Barros (patricia.barros@ufes.br) on 2016-03-23T15:40:35Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-23T15:40:35Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao final.pdf: 2511634 bytes, checksum: 3b7ea6f0da79e2bddbb8a68b483641d7 (MD5) / Os ataques de pânico (AP) podem ser precipitados pela inalação de dióxido de carbono (CO2 5%) ou pela infusão de lactato de sódio 0,5 mol/L (LAC) em pacientes predispostos, mas não nos indivíduos sadios ou pacientes com outros transtornos psiquiátricos. Estas e outras observações sugeriram que os AP sejam "alarmes falsos de sufocamento". O TP também caracteriza-se pela alta comorbidade com ansiedade de separação da infância (ASI). De fato, a ASI tem sido considerada como um fator predisponente tanto do pânico como da resistência aos panicolíticos. Estudos pré-clínicos do nosso laboratório mostraram, por outro lado, que a fluoxetina (FLX) atenua o pânico experimental à estimulação elétrica da matéria cinzenta periaquedutal dorsal (MCPAd) e à injeção de cianeto de potássio (KCN) em doses e regimes similares aos empregados na clínica. Adicionalmente, estes estudos mostraram que o isolamento social neonatal (ISN), um modelo de ASI, abole os efeitos panicolíticos da fluoxetina (1-2 mg.kg-1.dia-1, 21 dias) no modelo de pânico por estimulação da MCPAd. Portanto, o presente trabalho avaliou os efeitos da administração de 4 mg/kg de FLX (Estudo-1) e da infusão de uma solução 0,5 mol/L de LAC (Estudo-2) sobre as respostas de pânico à estimulação da MCPAd ou à injeção de KCN, respectivamente, em ratos submetidos ao isolamento social neonatal tanto efetivo (ISN) quanto fictício (ISF). No Estudo-1, ratos Wistar machos adultos submetidos ao ISN (3 h diárias) ou ao ISF (somente manipulação), ao longo da lactação, foram implantados com eletrodos na MCPAd e tratados com salina (0,9%, SAL) ou FLX (4 mg.kg-1.dia-1) ao longo de 21 dias. Nos ratos tratados com SAL, enquanto os limiares das respostas de pânico mantiveram-se praticamente inalterados no grupo ISF, eles foram progressivamente aumentados no grupo ISN. Os ratos tratados com FLX4 apresentaram limiares mais elevados que aqueles dos ratos tratados com SAL. A comparação aos limiares basais mostrou que a FLX4 teve efeitos diferenciados nos grupos ISF e ISN, aumentando ou reduzindo seus limiares, respectivamente. Embora não tenhamos observado diferenças dos efeitos da FLX4 sobre os limiares de pânico dos grupos ISN e ISF, as variações percentuais em relação à sessão de triagem indicam que a FLX4 teve efeitos até mesmo facilitadores. Estes resultados estendem observações anteriores da ausência de efeitos de doses menores de FLX nos ratos submetidos ao ISN. Por sua vez, o Estudo-2 mostrou que a infusão endovenosa de uma concentração clinicamente eficaz de LAC (0,5 mol/L) não tem efeito algum sobre o pânico induzido pelo KCN em ratos tanto virgens quanto submetidos ao ISF ou ISN. Embora os últimos resultados sugiram que os AP ao KCN (em ratos) e LAC (em humanos) envolvam mecanismos distintos, a conclusão definitiva requer experimentos adicionais com concentrações maiores de LAC. / Panic attacks (PAs) can be precipitated either by the inhalation of 5% carbon dioxide (CO2) or by the infusion of 0.5 mol/L sodium lactate (LAC) in predisposed patients, but not in healthy subjects or patients with other psychiatric disorders. These and other observations suggested that PAs are "suffocation false alarms". The panic disorder is likewise characterized by the high comorbidity with childhood separation anxiety (CSA). Consequently, the CSA has been considered both as a predisposing factor of panic and as an important factor of the resistance to panicolitics. Preclinical studies of our laboratory showed, on the other hand, that panicolitics attenuate experimental panic attacks to both the electrical stimulation of the dorsal periaqueductal gray matter (DPAG) and the intravenous injection of potassium cyanide (KCN) in doses and regimenssimilar to those used in the clinics. These studies also showed that neonatal social isolation, a model of CSA, supress the panicolitic effect of fluoxetine (FLX, 1-2 mg.kg-1.dia-1, 21 days) on panic-like responses to electrical stimulation of DPAG. Therefore, the present study evaluated the effects of a higher dose of FLX (Experiment-1) as well as of the infusion of LAC (Experiment-2) on PAs to electrical stimulations of DPAG or to intravenous injections of KCN, respectively, in rats subjected to social isolation as neonates. In Experiment-1, adult male Wistar rats subjected either to 3-h daily neonatal social isolation (NSI) or brief-handling fictive social isolation (FSI) throughout the lactation period, were implanted with electrodes into the DPAG and treated with saline (0.9%, SAL) or fluoxetine (4 mg.kg-1.dia-1, FLX4) over 21 days. Although the panic thresholds remained virtually unchanged in SAL-treated FSI rats, they were progressively increased in SAL-treated NSI rats. Moreover, FLX4-treated rats showed higher thresholds that those treated with SAL. However, comparison to baseline thresholds showed that FLX4 had differential effects on FSI and NSI groups, increasing or reducing thresholds, respectively. Although there were no significant differences between ISF and FSI at the end of the treatment with FLX4, the threshold percent changes relative to baseline suggest that FLX4 had effects even facilitatory on panic responses. The resistance of neonatally-isolated rats to FLX4 extended previous studies with smaller doses of FLX. In turn, the results of Experiment-2 showed that intravenous infusion of a clinically effective concentration of LAC (0.5 mol/L) does not have any effect on the escape responses to KCN in rats either virgin or submitted to the FSI or NSI. Although the latter results suggest that panics to both KCN (experimental) and LAC (clinical) are mediated by different systems, conclusions require further experiments with higher concentrations of LAC.