A glicose é considerada o combustível mais importante para a manutenção das atividades de diversos tecidos corporais. O fígado é um órgão chave na manutenção da homeostase da glicose e para que isto ocorra é necessária a presença de hormônios, tais como a insulina que pode desempenhar sua função agindo tanto em nível periférico como centralmente. Além disso, estudos demonstram que o sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha uma função extremamente importante no controle da glicemia. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da insulina injetada no sistema nervoso central sobre a produção hepática de glicose (PHG), além de verificar o papel do SNA na modulação dessa variável em ratos livres de anestesia. Para isto, utilizamos um modelo animal de hiperatividade simpática, (SHR) e seu controle (Wistar). Antecedendo todos os experimentos, os animais foram mantidos em privação alimentar por um período de 12 h. A insulina e/ou insulina denaturada (controle-veículo) foi injetada no ventrículo lateral (VL) cerebral (100hU/ml) e a PHG, PAM e FC foram monitorados aos 2, 5, 10, 20 e 30 min. subsequentes. No grupo Wistar observamos uma queda máxima na PHG aos 10 min. após a microinjeção de insulina no VL (81,4 mg/dL) quando comparados ao seu valor basal antes da insulina (110mg/dL) e ao grupo controle (insulina denaturada) no mesmo decurso temporal (117,5 mg/dL). Em outro grupo experimental verificamos que o antagonismo periférico dos receptores muscarínicos (metil-atropina, 2mg/Kg, i.v.) foi capaz de bloquear a queda na PHG decorrente da ação central da insulina no mesmo decurso temporal (92mg/dL aos 10\' vs 88mg/dL no basal). Por outro lado, o antagonismo periférico dos receptores adrenérgicos (fentolamina, 3mg/Kg e propranolol, 0,5mg/Kg, i.v., respectivamente) não afetou a queda da PHG após administração da insulina no VL. No grupo SHR a insulina injetada no VL não promoveu alterações na PHG nos tempos avaliados. A PAM e FC não sofreram qualquer alteração após a injeção central de insulina em ambas as linhagens de animais. Para avaliar a função do SNA sobre a PHG basal independente da ação central da insulina de ambas as linhagens realizamos o antagonismo periférico dos receptores adrenérgicos e muscarínicos e a PHG foi monitorada aos 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 e 60 min. subsequentes. Os resultados mostraram que o bloqueio adrenérgico diminuiu a PHG com maior queda aos 40 min. tanto nos animais Wistar (79 mg/dL; -25%) quanto nos SHR (93 mg/dL; -22%) em relação ao basal (Wistar: 106 mg/dL e SHR: 118 mg/dL). O bloqueio periférico dos receptores muscarínicos não alterou a PHG em ambas as linhagens. O conjunto dos resultados obtidos nos leva a concluir que, durante uma situação de jejum prolongado, a alça parassimpática do SNA é a principal responsável pela rápida queda na PHG causada pela ação central da insulina em animais Wistar. Por outro lado, o sistema autonômo simpático desempenha maior influência tônica no controle da PHG basal do que a alça parassimpática, independente da ação central da insulina tanto em SHR quanto em Wistar. / Glucose is considered the most important fuel for the maintenance activities of the tissues. The liver is a key organ in maintaining glucose homeostasis and for this, requires the presence of hormones such as insulin that can perform its function by acting both peripherally and centrally. In addition, studies show that the autonomic nervous system (ANS) plays an extremely important role in glucose control. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of insulin injected into the central nervous system on hepatic glucose production (HGP), and verifies the role of ANS in the modulation of this variable in conscious rats. For this, we used an animal model of sympathetic hyperactivity (SHR) and its control (Wistar). Preceding all experiments, the animals were kept in starvation for a period of 12 h. Insulin and / or denatured insulin (control vehicle) was injected into the lateral ventricle (LV) of the brain (100hU/ml) and HGP, MAP and HR were monitored at 2, 5, 10, 20 and 30 min. In the Wistar group we observed a maximal drop in PHG 10 min after microinjection of insulin in the VL (81.4 mg / dL) compared to baseline before insulin (110mg/dl) and the control group (insulin denatured) in the same time course (117.5 mg / dL). In another experimental group we found that antagonism of peripheral muscarinic receptors (methyl-atropine 2mg/kg, iv) was able to block the fall in HGP resulting from the action of insulin at the same time course (92mg/dL to 10\' vs 88mg / dL at baseline). On the other hand, the antagonism of peripheral adrenergic receptors (Phentolamine and propranolol 3mg/kg, 0.5 mg / kg, iv, respectively) did not affect the fall of HGP after administration of insulin in the VL. In the SHR group insulin injected into the VL did not promote changes in HGP in the times studied. The MAP and HR did not change after the central injection of insulin in both strains of animals. To evaluate the role of ANS on the baseline HGP independent of central action of insulin in both strains we performed the peripheral antagonism of adrenergic and muscarinic receptors and HGP was monitored at 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 and 60 min. The results showed that the adrenergic blockade reduced the HGP with a greater decrease at 40 min. both in Wistar (79 mg / dL, -25%) and in SHR (93 mg / dL, -22%) compared to baseline (Wistar: 106 mg / dL and SHR: 118 mg / dL). The blockade of peripheral muscarinic receptors did not alter the PHG in both strains. The set of results leads us to conclude that during starvation, the handle of the parasympathetic ANS is primarily responsible for the rapid drop in HGP caused by central action of insulin in Wistar. On the other hand, the autonomic sympathetic system plays a greater influence on the tonic baseline control of HGP than the parasympathetic system, independent of the central action of insulin in both SHR and Wistar.

A glicose é considerada o combustível mais importante para a manutenção das atividades de diversos tecidos corporais. O fígado é um órgão chave na manutenção da homeostase da glicose e para que isto ocorra é necessária a presença de hormônios, tais como a insulina que pode desempenhar sua função agindo tanto em nível periférico como centralmente. Além disso, estudos demonstram que o sistema nervoso autônomo (SNA) desempenha uma função extremamente importante no controle da glicemia. Sendo assim, o objetivo deste trabalho foi avaliar o efeito da insulina injetada no sistema nervoso central sobre a produção hepática de glicose (PHG), além de verificar o papel do SNA na modulação dessa variável em ratos livres de anestesia. Para isto, utilizamos um modelo animal de hiperatividade simpática, (SHR) e seu controle (Wistar). Antecedendo todos os experimentos, os animais foram mantidos em privação alimentar por um período de 12 h. A insulina e/ou insulina denaturada (controle-veículo) foi injetada no ventrículo lateral (VL) cerebral (100hU/ml) e a PHG, PAM e FC foram monitorados aos 2, 5, 10, 20 e 30 min. subsequentes. No grupo Wistar observamos uma queda máxima na PHG aos 10 min. após a microinjeção de insulina no VL (81,4 mg/dL) quando comparados ao seu valor basal antes da insulina (110mg/dL) e ao grupo controle (insulina denaturada) no mesmo decurso temporal (117,5 mg/dL). Em outro grupo experimental verificamos que o antagonismo periférico dos receptores muscarínicos (metil-atropina, 2mg/Kg, i.v.) foi capaz de bloquear a queda na PHG decorrente da ação central da insulina no mesmo decurso temporal (92mg/dL aos 10\' vs 88mg/dL no basal). Por outro lado, o antagonismo periférico dos receptores adrenérgicos (fentolamina, 3mg/Kg e propranolol, 0,5mg/Kg, i.v., respectivamente) não afetou a queda da PHG após administração da insulina no VL. No grupo SHR a insulina injetada no VL não promoveu alterações na PHG nos tempos avaliados. A PAM e FC não sofreram qualquer alteração após a injeção central de insulina em ambas as linhagens de animais. Para avaliar a função do SNA sobre a PHG basal independente da ação central da insulina de ambas as linhagens realizamos o antagonismo periférico dos receptores adrenérgicos e muscarínicos e a PHG foi monitorada aos 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 e 60 min. subsequentes. Os resultados mostraram que o bloqueio adrenérgico diminuiu a PHG com maior queda aos 40 min. tanto nos animais Wistar (79 mg/dL; -25%) quanto nos SHR (93 mg/dL; -22%) em relação ao basal (Wistar: 106 mg/dL e SHR: 118 mg/dL). O bloqueio periférico dos receptores muscarínicos não alterou a PHG em ambas as linhagens. O conjunto dos resultados obtidos nos leva a concluir que, durante uma situação de jejum prolongado, a alça parassimpática do SNA é a principal responsável pela rápida queda na PHG causada pela ação central da insulina em animais Wistar. Por outro lado, o sistema autonômo simpático desempenha maior influência tônica no controle da PHG basal do que a alça parassimpática, independente da ação central da insulina tanto em SHR quanto em Wistar. / Glucose is considered the most important fuel for the maintenance activities of the tissues. The liver is a key organ in maintaining glucose homeostasis and for this, requires the presence of hormones such as insulin that can perform its function by acting both peripherally and centrally. In addition, studies show that the autonomic nervous system (ANS) plays an extremely important role in glucose control. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of insulin injected into the central nervous system on hepatic glucose production (HGP), and verifies the role of ANS in the modulation of this variable in conscious rats. For this, we used an animal model of sympathetic hyperactivity (SHR) and its control (Wistar). Preceding all experiments, the animals were kept in starvation for a period of 12 h. Insulin and / or denatured insulin (control vehicle) was injected into the lateral ventricle (LV) of the brain (100hU/ml) and HGP, MAP and HR were monitored at 2, 5, 10, 20 and 30 min. In the Wistar group we observed a maximal drop in PHG 10 min after microinjection of insulin in the VL (81.4 mg / dL) compared to baseline before insulin (110mg/dl) and the control group (insulin denatured) in the same time course (117.5 mg / dL). In another experimental group we found that antagonism of peripheral muscarinic receptors (methyl-atropine 2mg/kg, iv) was able to block the fall in HGP resulting from the action of insulin at the same time course (92mg/dL to 10\' vs 88mg / dL at baseline). On the other hand, the antagonism of peripheral adrenergic receptors (Phentolamine and propranolol 3mg/kg, 0.5 mg / kg, iv, respectively) did not affect the fall of HGP after administration of insulin in the VL. In the SHR group insulin injected into the VL did not promote changes in HGP in the times studied. The MAP and HR did not change after the central injection of insulin in both strains of animals. To evaluate the role of ANS on the baseline HGP independent of central action of insulin in both strains we performed the peripheral antagonism of adrenergic and muscarinic receptors and HGP was monitored at 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50 and 60 min. The results showed that the adrenergic blockade reduced the HGP with a greater decrease at 40 min. both in Wistar (79 mg / dL, -25%) and in SHR (93 mg / dL, -22%) compared to baseline (Wistar: 106 mg / dL and SHR: 118 mg / dL). The blockade of peripheral muscarinic receptors did not alter the PHG in both strains. The set of results leads us to conclude that during starvation, the handle of the parasympathetic ANS is primarily responsible for the rapid drop in HGP caused by central action of insulin in Wistar. On the other hand, the autonomic sympathetic system plays a greater influence on the tonic baseline control of HGP than the parasympathetic system, independent of the central action of insulin in both SHR and Wistar.

Uma das causas da hipertensão está relacionada a alterações de núcleos autonômicos responsáveis pelo controle dos reflexos cardiovasculares, destacando-se o PVN, o NTS e o RVLM. A ANG II, atuando nestes núcleos, participa do controle da PA. Estudos in vitro, demonstraram uma via de sinalização da ANG II que envolve a ativação da PI3K e da Akt. Neste estudo avaliamos as diferenças na atividade da PI3K, através da quantificação da subunidade p85 (PI3K) e da p-Akt por meio de immunoblotting desses núcleos centrais de animais SHR, WKY e Wistar, além da interação da PI3K com os efeitos cardiovasculares da ANG II injetada no PVN de Wistar acordados. A expressão da p85 não diferiu entre os núcleos estudados. No entanto, a p-Akt estava 1,5x mais expressa no PVN de SHR. Ainda, o aumento da PAM promovido pela injeção de ANG II no PVN foi reduzido 5 min após a injeção do inibidor da PI3K, com recuperação da resposta 30 min mais tarde, sugerindo que a via da PI3K está mais ativa no PVN de animais SHR e que a interação das vias ANG II-PI3K está relacionada com a hipertensão. / One cause of the hypertension is associated to changes in autonomic nuclei that control the cardiovascular reflexes. Among these nuclei are PVN, NST and RVLM. The ANG II, acting in these nuclei, contributes to the control of the AP. In vitro studies had demonstrated a signaling pathway of the ANG II that involves the activation of PI3K and Akt. In the present study we evaluated the PI3K activity via expression of p85 (PI3K) and p-Akt, through the immunoblotting of these central nuclei of SHR, WKY and Wistar. Moreover, we evaluated the interaction of PI3K to the cardiovascular effects of ANG II injected into the PVN of awake Wistar. The p85 expression was not different at all autonomic nuclei studied. However, the p-Akt expression was 1.5x higher in the PVN of SHR. Besides, the increase in the MAP elicited by the injection of ANG II into the PVN was reduced 5 min after the blockade of the PI3K, and restored 30 min later, suggesting that PI3K pathway is more activate at the PVN level of SHR and that the interaction between ANG II-PI3K is related to hypertension.

Uma das causas da hipertensão está relacionada a alterações de núcleos autonômicos responsáveis pelo controle dos reflexos cardiovasculares, destacando-se o PVN, o NTS e o RVLM. A ANG II, atuando nestes núcleos, participa do controle da PA. Estudos in vitro, demonstraram uma via de sinalização da ANG II que envolve a ativação da PI3K e da Akt. Neste estudo avaliamos as diferenças na atividade da PI3K, através da quantificação da subunidade p85 (PI3K) e da p-Akt por meio de immunoblotting desses núcleos centrais de animais SHR, WKY e Wistar, além da interação da PI3K com os efeitos cardiovasculares da ANG II injetada no PVN de Wistar acordados. A expressão da p85 não diferiu entre os núcleos estudados. No entanto, a p-Akt estava 1,5x mais expressa no PVN de SHR. Ainda, o aumento da PAM promovido pela injeção de ANG II no PVN foi reduzido 5 min após a injeção do inibidor da PI3K, com recuperação da resposta 30 min mais tarde, sugerindo que a via da PI3K está mais ativa no PVN de animais SHR e que a interação das vias ANG II-PI3K está relacionada com a hipertensão. / One cause of the hypertension is associated to changes in autonomic nuclei that control the cardiovascular reflexes. Among these nuclei are PVN, NST and RVLM. The ANG II, acting in these nuclei, contributes to the control of the AP. In vitro studies had demonstrated a signaling pathway of the ANG II that involves the activation of PI3K and Akt. In the present study we evaluated the PI3K activity via expression of p85 (PI3K) and p-Akt, through the immunoblotting of these central nuclei of SHR, WKY and Wistar. Moreover, we evaluated the interaction of PI3K to the cardiovascular effects of ANG II injected into the PVN of awake Wistar. The p85 expression was not different at all autonomic nuclei studied. However, the p-Akt expression was 1.5x higher in the PVN of SHR. Besides, the increase in the MAP elicited by the injection of ANG II into the PVN was reduced 5 min after the blockade of the PI3K, and restored 30 min later, suggesting that PI3K pathway is more activate at the PVN level of SHR and that the interaction between ANG II-PI3K is related to hypertension.