La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Le principal objectif des traitements anti-inflammatoires est de favoriser la délivrance du principe actif localement, spécifiquement sur les zones enflammées et de limiter les effets indésirables. Ainsi, plusieurs systèmes à libération colonique de molécules actives ont été développés. Parmi eux, les pellets présentent de nombreux avantages par rapport aux formes solides unitaires conventionnelles. Dans un premier temps, des pellets comptant une substance anti-inflammatoire naturelle et nutritive, la rutine, ont été développés. L'intérêt de cette molécule est de réduire considérablement les effets secondaires qui constituent un véritable problème dans les traitements actuels des MICI. Les pellets ont été enrobé avec les polysaccharides naturels se dégradant avec la flore colonique. Les études in vitro ont démontré une libération minimale du principe actif au niveau de l'estomac et du petit intestin. Par contre, une libération rapide et totale a été observée lors de l'exposition des pellets dans les conditions du milieu colonique. Les résultats des tests in vivo ont démontré que la rutine a atténué considérablement l'inflammation au niveau de colon et les pellets enrobés ont été aussi efficaces que les pellets d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) commercialisés. L'administration orale de rutine via les pellets enrobés et préparés avec le chitosan semble être une approche prometteuse, permettant la libération du principe actif au niveau des zones enflammées, pour le traitement des MICI tout en réduisant les effets secondaires. Le deuxième but de notre travail était d'élucider l'impact du chitosan, un polymère mucoadhésif, sur l'efficacité thérapeutique. Les pellets de 5-ASA ont été préparés à partir de cellulose microcristalline avec ou sans chitosan. Un enrobage constitué d'un polymère pH dépendant,1' Eudragit® FS, a ensuite été réalisé autour du noyau. Les tests de dissolution ont montré que le principe actif n'était pas libéré du pellet après 2 h en milieu acide. En revanche,la libération était rapide dans un milieu simulant l'environnement colonique. Les tests ex vivo avec les pellets contenant le chitosan ont montré des propriétés mucoadhésives importantes qui ont été confirmées par la concentration élevée du métabolite de 5-ASA dans les tissus coloniques des rats. De plus, nous avons a démontré que les pellets permettaient d'atténuer de façon significative l'inflammation du côlon. Ainsi, les pellets bioadhésifs enrobés possèdent des propriétés bénéfiques supplémentaires pour la libération du 5-ASA au niveau du côlon par rapport à des formes multidoses commercialisées pour le traitement des MICI. / Crohn's disease and ulcerative colitis are two related but distinct chronic inflammatory disorders of gastrointestinal tract (GIT), commonly denoted as inflammatory bowel disease(IBD). The main goal of the anti-inflammatory treatment of this disorder is to achieve maximal drug concentration in inflamed area and reduce systemic adverse effects. For this purpose several colon-spécifie drug delivery systems have been investigated. In addition, the design of pellets as oral drug delivery systems may provide many advantages over single unit preparations and thus improve patient compliance. It is well known that most existing treatments of IBD are associated with significant side effects and for this reason the formulation with a " food like " composition was designed. In the first part of our study, therapeutic efficiency of rutin/chitosan pellets with coatings based on natural polysaccharides degraded by colonie microbiota compared to commercialized 5-aminosalicylic acid (5-ASA) pellets was investigated. Release profiles ofcoated pellets showed a minimal drug release in simulated stomach and small intestine following by rapid drug release upon exposure to the colonie fluid. The results from in vivo testing showed that rutin attenuated efficiently inflammation in the colon and coated pellets were as effective as 5-ASA pellets in mitigating experimental colitis. The studies demonstrated that rutin administration via chitosan core coated pellets seems to be apromising approach for colon-specific delivery since they could interact easily with the mucin layer and deliver drug especially to the inflamed colonie area to relieve symptoms of IBD omitting side effects related to conventional treatment. The second objective of this thesis was to explore the impact of additional mucoadhesive polymer chitosan in the pellets core on the therapeutic efficiency. For this purpose, 5-ASA loaded pellets were produced by extrusion/spheronisation method and subsequently coated with pH-sensitive polymer Eudragit® FS. No drug release at pH 1.2within 2 h, and release as intended in the simulated distal ileum and colon was observed. Chitosan-core pellets showed efficient mucoadhesive properties in ex vivo bioadhesion testing which were also confirmed by increased concentration of 5-ASA metabolite in the colonie tissues in rats. The pellets were tested in preexisting colitis and the results revealed significant attenuation of the colonie inflammation. We can conclude, that bioadhesive chitosan-corepellets showed additional beneficial properties for colonie 5-ASA delivery in the treatment of IBD over marketed dosage formulation.

La maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique font partie des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI). Le principal objectif des traitements anti-inflammatoires est de favoriser la délivrance du principe actif localement, spécifiquement sur les zones enflammées et de limiter les effets indésirables. Ainsi, plusieurs systèmes à libération colonique de molécules actives ont été développés. Parmi eux, les pellets présentent de nombreux avantages par rapport aux formes solides unitaires conventionnelles. Dans un premier temps, des pellets comptant une substance anti-inflammatoire naturelle et nutritive, la rutine, ont été développés. L'intérêt de cette molécule est de réduire considérablement les effets secondaires qui constituent un véritable problème dans les traitements actuels des MICI. Les pellets ont été enrobé avec les polysaccharides naturels se dégradant avec la flore colonique. Les études in vitro ont démontré une libération minimale du principe actif au niveau de l'estomac et du petit intestin. Par contre, une libération rapide et totale a été observée lors de l'exposition des pellets dans les conditions du milieu colonique. Les résultats des tests in vivo ont démontré que la rutine a atténué considérablement l'inflammation au niveau de colon et les pellets enrobés ont été aussi efficaces que les pellets d'acide 5-aminosalicylique (5-ASA) commercialisés. L'administration orale de rutine via les pellets enrobés et préparés avec le chitosan semble être une approche prometteuse, permettant la libération du principe actif au niveau des zones enflammées, pour le traitement des MICI tout en réduisant les effets secondaires. Le deuxième but de notre travail était d'élucider l'impact du chitosan, un polymère mucoadhésif, sur l'efficacité thérapeutique. Les pellets de 5-ASA ont été préparés à partir de cellulose microcristalline avec ou sans chitosan. Un enrobage constitué d'un polymère pH dépendant,1' Eudragit® FS, a ensuite été réalisé autour du noyau. Les tests de dissolution ont montré que le principe actif n'était pas libéré du pellet après 2 h en milieu acide. En revanche,la libération était rapide dans un milieu simulant l'environnement colonique. Les tests ex vivo avec les pellets contenant le chitosan ont montré des propriétés mucoadhésives importantes qui ont été confirmées par la concentration élevée du métabolite de 5-ASA dans les tissus coloniques des rats. De plus, nous avons a démontré que les pellets permettaient d'atténuer de façon significative l'inflammation du côlon. Ainsi, les pellets bioadhésifs enrobés possèdent des propriétés bénéfiques supplémentaires pour la libération du 5-ASA au niveau du côlon par rapport à des formes multidoses commercialisées pour le traitement des MICI. / Crohn's disease and ulcerative colitis are two related but distinct chronic inflammatory disorders of gastrointestinal tract (GIT), commonly denoted as inflammatory bowel disease(IBD). The main goal of the anti-inflammatory treatment of this disorder is to achieve maximal drug concentration in inflamed area and reduce systemic adverse effects. For this purpose several colon-spécifie drug delivery systems have been investigated. In addition, the design of pellets as oral drug delivery systems may provide many advantages over single unit preparations and thus improve patient compliance. It is well known that most existing treatments of IBD are associated with significant side effects and for this reason the formulation with a " food like " composition was designed. In the first part of our study, therapeutic efficiency of rutin/chitosan pellets with coatings based on natural polysaccharides degraded by colonie microbiota compared to commercialized 5-aminosalicylic acid (5-ASA) pellets was investigated. Release profiles ofcoated pellets showed a minimal drug release in simulated stomach and small intestine following by rapid drug release upon exposure to the colonie fluid. The results from in vivo testing showed that rutin attenuated efficiently inflammation in the colon and coated pellets were as effective as 5-ASA pellets in mitigating experimental colitis. The studies demonstrated that rutin administration via chitosan core coated pellets seems to be apromising approach for colon-specific delivery since they could interact easily with the mucin layer and deliver drug especially to the inflamed colonie area to relieve symptoms of IBD omitting side effects related to conventional treatment. The second objective of this thesis was to explore the impact of additional mucoadhesive polymer chitosan in the pellets core on the therapeutic efficiency. For this purpose, 5-ASA loaded pellets were produced by extrusion/spheronisation method and subsequently coated with pH-sensitive polymer Eudragit® FS. No drug release at pH 1.2within 2 h, and release as intended in the simulated distal ileum and colon was observed. Chitosan-core pellets showed efficient mucoadhesive properties in ex vivo bioadhesion testing which were also confirmed by increased concentration of 5-ASA metabolite in the colonie tissues in rats. The pellets were tested in preexisting colitis and the results revealed significant attenuation of the colonie inflammation. We can conclude, that bioadhesive chitosan-corepellets showed additional beneficial properties for colonie 5-ASA delivery in the treatment of IBD over marketed dosage formulation.

Tesis por compendio / [ES] La presente tesis doctoral titulada "Sistemas de liberacio'n controlada de fa'rmacos diseñados para mejorar el tratamiento de Enfermedad Inflamatoria Intestinal" se centra en el diseño, preparación, caracterización y evaluación in vivo de distintos sistemas de liberación controlada de fármacos en colon (CDDS, por sus siglas en inglés) utilizando como soporte micropartículas de silice mesoporosa, funcionalizadas con puertas moleculares. En conclusión, los estudios realizados demuestran que los materiales de silice mesoporosa, en combinación con puertas moleculares sensibles a estímulos específicos, tienen un gran potencial para el desarrollo de nuevos sistemas de liberación controlada de fármacos en el colon, dirigidos a mejorar el arsenal terapéutico disponible para el tratamiento de EII. La posibilidad de adaptar o personalizar la carga y las puertas moleculares hace que estos soportes de sílice mesoporosa sean una opción interesante para el desarrollo de nuevos sistemas de liberación controlada de fármacos en diferentes aplicaciones biomédicas. Finalmente, esperamos que los resultados obtenidos en esta tesis doctoral sirvan de inspiración para el desarrollo de sistemas de liberación controlada de fármacos innovadores y cada vez más inteligentes, para su aplicación tanto en medicina como en otras áreas. / [CA] La present tesi doctoral titulada "Sistemes d'alliberament controlat de farmacs dissenyats per a millorar el tractament de Malaltia Inflamatoria Intestinal" se centra en el disseny, preparacio, caracteritzacio i avaluacio in vivo de diferents sistemes d'alliberament controlat de farmacs en colon (*CDDS, per les seues sigles en angles) utilitzant com a suport microparticules de si'lice mesoporosa, funcionalitzades amb portes moleculars. En conclusio, els estudis realitzats demostren que els materials de si'lice mesoporosa, en combinacio amb portes moleculars sensibles a estimuls especifics, tenen un gran potencial per al desenvolupament de nous sistemes d'alliberament controlat de farmacs en el colon, dirigits a millorar l'arsenal terapeutic disponible per al tractament de MII. La possibilitat d'adaptar o personalitzar la carrega i les portes moleculars, fa que aquests suports de silice mesoporosa siguen una opcio interessant per al desenvolupament de nous sistemes d'alliberacio controlada de farmacs en diferents aplicacions biomediques. Finalment, esperem que els resultats obtinguts en aquesta tesi doctoral servisquen d'inspiracio per al desenvolupament de sistemes d'alliberament controlat de farmacs innovadors i cada vegada mes intel·ligents, per a la seua aplicacio tant en medicina com en altres arees. / [EN] This PhD thesis entitled "Smart drug delivery systems designed to improve Inflammatory Bowel Disease therapy" is focused on the design, synthesis, characterization and in vivo evaluation of several Colon Drug Delivery Systems (CDDS) using hybrid mesoporous silica microparticles as scaffolds containing molecular gates. In conclusion, the studies shown in this Thesis demonstrate that mesoporous silica materials in combination with responsive molecular gates have great potential in the design and preparation of new CDDS to improve the therapeutic options available for IBD. The possibility to adapt the cargo and the molecular gate makes mesoporous silica support especially appealing for similar controlled drug delivery applications in the biomedical field. We hope that the obtained results could inspire the development of new innovative smart drug delivery systems in this or other fields. / We thank the Spanish Government (projects MAT2015-64139-C4-1-R and AGL2015-70235-C2-2-R (MINECO/FEDER)) and the Generalitat Valenciana (project PROMETEOII/2014/047) for support. AHT thanks to the Spanish MEC for his FPU grant. We thank the Generalitat Valenciana (Project PROMETEO2018/024) / Hernández Teruel, A. (2019). Smart drug delivery systems designed to improve Inflammatory Bowel Disease therapy [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/129863 / Compendio