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La polymicrogyrie est un type de malformation corticale dans laquelle on retrouve un excès de gyrations et une surface corticale irrégulière. La polymicrogyrie peut être provoquée par des causes environnementales ou génétiques. C'est ces dernières auxquelles nous nous sommes intéressés et que nous avons étudié afin d'approfondir nos connaissances sur les bases génétiques de la polymicrogyrie. Nous traitons trois projets qui se situent à trois niveaux de recherche différents : étude d'un gène dont la pathogénicité est établie pour le premier, étude de gènes candidats pour le deuxième et recherche de nouveaux gènes candidats pour le troisième. Dans le premier projet, nous avons réussi à prouver l'implication du gène NHEJ1 dans le développement du cortex cérébral. Nous avons montré, grâce à l'ARN interférence in utero que la dérégulation de Nhej1 chez le rat perturbe la migration neuronale, déclenche un phénomène de mort neuronale massive et désorganise les couches corticales. Dans le deuxième projet, après une étude par hybridation génomique comparative sur puce d'ADN, nous avons identifié une duplication dans la région 1p36 chez un patient présentant une polymicrogyrie bilatérale. Nous avons montré que cette duplication casse le gène ENO1 et diminue son expression. L'expression spatio-temporelle d'ENO1 est en accord avec un rôle de celui-ci pendant le développement cérébral. Nous avons également montré que la diminution de l'expression du gène Eno1 perturbe la migration neuronale radiale. / Polymicrogyria is a cortical malformation characterized by excessive gyration and an irregular cortex surface. Environmental and genetic causes can be responsible for this disorder. Our principal aim was to better understand the genetic basis of polymicrogyria. Three projects were conducted. The first focused on the NHEJ1 gene. Using RNA interference and in utero electroporation, we showed that deregulation of NHEJ1 disrupts neuronal migration, triggers massive neuronal cell death and disorganizes the cortical layers. In the second project, we identified by comparative genomic hybridization microarray, a duplication in the 1p36 region in a patient with bilateral polymicrogyria. We have shown that this duplication breaks the ENO1 gene and reduces its expression. The spatio-temporal expression of ENO1 and the fact that its deregulation disrupts neuronal migration indicates that ENO1 is a good candidate gene for cortical development. Finally, in the third project, we identified by exome sequencing of familial cases of bilateral polymicrogyria, one coding variation in the GABRA3 gene. Our work allowed us to generate new knowledge for several candidate genes for polymicrogyria.

L'hétérotopie en bande sous-corticale (SBH) est une malformation caractérisée par la présence d'une bande de neurones ectopiques en regard du cortex normal ou normotopique. La plupart des patients ont une mutation d'un gène encodant une protéine indispensable à la migration des neurones. Les patients présentent une épilepsie pharmacorésistante. La chirurgie ne donne pas de résultats satisfaisants, le foyer épileptogène n'étant jamais clairement délimité. Un modèle de rat reproduisant les caractéristiques observées chez les patients à pu être généré. Même s'il est clair que le cortex normotopique et l'hétérotopie participent aux évènements épileptiformes, leur zone de genèse reste néanmoins inconnue. Le but de cette thèse a été de localiser l'origine de l'activité épileptiforme in vitro sur tranches de cerveau à l'aide d'une technique d'enregistrement multisite.Des activités épileptiformes (ILEs) ont été enregistrées à l'aide d'une technique d'enregistrement extracellulaire multisite à 60 canaux. Un outil d'analyse développé sous Matlab a ensuite permis de caractériser les ILEs et notamment leur origine et étendues spatiales. Après avoir identifié l'importance du cortex normotopique dans la genèse des ILEs, nous en avons supprimé l'excitabilité in vivo. Nous montrons que la surexpression de ces canaux dans les neurones ectopiques n'altère pas la susceptibilité aux crises des animaux concernés alors que la surexpression de ces canaux dans l'hétérotopie et dans le cortex normotopique améliore le phénotype épileptique. Nos résultats suggèrent ainsi un rôle majeur du cortex normotopique dans la genèse des activités épileptiques dans le syndrome du double cortex. / Subcortical Band Heterotopia (SBH) is a cortical malformation formed when neocortical neurons prematurely stop their migration in the white matter, forming a heterotopic band below the normotopic cortex, and is generally associated with intractable epilepsy. Although it is clear that the band heterotopia and the overlying cortex both contribute to creating an abnormal circuit prone to generate epileptic discharges, it is less understood which part of this circuitry is the most critical. Here, we sought to identify the origin of epileptiform activity in a targeted genetic model of SBH in rats.Rats with SBH were generated by knocking‐down the Dcx gene into neocortical progenitors of rat embryos. Origin, spatial extent and laminar profile of bicuculline‐induced interictal‐like activity on neocortical slices were analyzed by using extracellular recordings from 60‐channels microelectrode arrays. Susceptibility to pentylenetetrazole‐induced seizures was assessed by electrocorticography in head‐restrained nonanaesthetized rats. We show that the band heterotopia does not constitute a primary origin for interictal‐like epileptiform activity in vitro and is dispensable for generating induced seizures in vivo. Further, we report that most interictal‐like discharges originating in the overlying cortex secondarily propagates to the band heterotopia. Importantly, we found that in vivo suppression of neuronal excitability in SBH does not alter the higher propensity of Dcx‐KD rats to display seizures. These results suggest a major role of the normotopic cortex over the band heterotopia in generating interictal epileptiform activity and seizures in brains with SBH.