Le traumatisme cranio-cérébral (TCC) est l'une des plus grandes causes de mortalité et de morbidité de ce siècle. Les études menées ces dernières années sur ce sujet, ont montré que l'hypopituitarisme est une des conséquences les plus fréquentes et les plus durables consécutives à un TCC. L'hypopituitarisme se traduit par une ou des déficience(s) hormonale(s) et notamment une diminution de la sécrétion de l'hormone de croissance (GH). Mes travaux de thèse ont consisté à mettre en place un model murin pour étudier le déficit en GH après un TCC ; et ainsi rechercher à quel niveau l'axe somatotrope est-il touché. J'ai tout d'abord participé à des études qui m'ont permis de mettre en place des pré-requis expérimentaux à l'étude du TCC sur des souris (J. Endoc. 2009 ; PNAS, 2010). Dans ce modèle animal, 10% à 20% de ces souris traumatisées présentent un défaut de sécrétion de la GH trente jours après avoir subi un TCC au niveau du cortex pariétal droit, ont un défaut de sécrétion de la GH, alors que les animaux opérés mais non traumatisés (sham) ne présentent pas ce défaut. Les souris déficientes pour la sécrétion de GH ne présentent pas de dérégulation de l'architecture vasculaire hypophysaire ou hypothalamique. Au niveau moléculaire, la transcription des ARNm de l'hormone de croissance et de la neurohormone hypothalamique GHRH (qui stimule la sécrétion de GH) ne semble pas affectée par les effets du traumatisme. En revanche, très rapidement après un traumatisme localisé au niveau du cortex, on observe l'apparition d'une cicatrice gliale. Cette cicatrice astrocytaire apparait non seulement dans la région du traumatisme, mais également au niveau de l'éminence médiane. Cette réponse inflammatoire, associée à un défaut des tanycytes bordant le 3ème ventricule, pourrait expliquer, au moins en partie, ce déficit en GH post-TCC. En résumé, cette étude nous a permis de reproduire sur le modèle murin (avec un même fond génétique) les déficits en GH que l'on observe chez des patients traumatisés. / Traumatic Brain Injury (TBI) is a major cause of mortality and morbidity. Studies on this subject in recent years have revealed that hypopituitarism is one of the most common sequelae to TBI. Since the pituitary is an endocrine tissue, hypopituitarism results in marked hormonal deficiency, including decreased serum levels of growth hormone. As such, the work contained within this thesis has focused on developing a mouse model of TBI-induced GH deficiency, with the principal aim of discovering where the deficit lies in the somatotropic axis (i.e. hypothalamaic releasing hormone vs. pituitary cell activity). By subjecting mice to a controlled impact to the right parietal cortex, we observed a GH secretory defect in 10% to 20% of cases. These defects where apparent thirty days following trauma and were not detected in animals subjected to surgery, but not TBI (sham). Mice suffering hypopituitarism secondary to TBI did not show any obvious changes to pituitary or hypothalamic vascular architecture, and at the molecular level, GH and GHRH (the major GH-secretagogue) mRNA levels were normal. However, in the acute phase following TBI, a large glial scar developed which extended to the level of the median eminence (ME). This inflammatory response could explain, at least in part, GH deficiency post-TBI if associated with dysfunction of third ventricle tanycytes known to be involved in hypothalamic neuron output. In summary, by using an isogenic, age-matched mouse model of TBI, this study has provided insights into the causes of GH deficiency, a common consequence of cranial trauma in humans.

Les accidents sont la cause la plus fréquente de décès chez l’enfant, la plupart du temps à cause d’un traumatisme cranio-cérébrale (TCC) sévère ou d’un choc hémorragique. Malgré cela, la prise en charge de ces patients est souvent basée sur la littérature adulte. Le mannitol et le salin hypertonique (3%) sont des traitements standards dans la gestion de l’hypertension intracrânienne, mais il existe très peu d’évidence sur leur utilité en pédiatrie. Nous avons entrepris une revue rétrospective des traumatismes crâniens sévères admis dans les sept dernières années, pour décrire l’utilisation de ces agents hyperosmolaires et leurs effets sur la pression intracrânienne. Nous avons établi que le salin hypertonique est plus fréquemment utilisé que le mannitol, qu’il ne semble pas y avoir de facteurs associés à l’utilisation de l’un ou l’autre, et que l’effet sur la pression intracrânienne est difficile à évaluer en raison de multiples co-interventions. Il faudra mettre en place un protocole de gestion du patient avec TCC sévère avant d’entreprendre des études prospectives. La transfusion sanguine est employée de façon courante dans la prise en charge du patient traumatisé. De nombreuses études soulignent les effets néfastes des transfusions sanguines suggérant des seuils transfusionnels plus restrictifs. Malgré cela, il n’y a pas de données sur les transfusions chez l’enfant atteint de traumatismes graves. Nous avons donc entrepris une analyse post-hoc d’une grosse étude prospective multicentrique sur les pratiques transfusionnelles des enfants traumatisés. Nous avons conclu que les enfants traumatisés sont transfusés de manière importante avant et après l’admission aux soins intensifs. Un jeune âge, un PELOD élevé et le recours à la ventilation mécanique sont des facteurs associés à recevoir une transfusion sanguine aux soins intensifs. Le facteur le plus prédicteur, demeure le fait de recevoir une transfusion avant l’admission aux soins, élément qui suggère probablement un saignement continu. Il demeure qu’une étude prospective spécifique des patients traumatisés doit être effectuée pour évaluer si une prise en charge basée sur un seuil transfusionnel restrictif serait sécuritaire dans cette population. / Trauma is the leading cause of death of children, with the burden of mortality related both to traumatic brain injury and hemorrhagic shock. Despite the frequency of trauma in the pediatric population, the management of these patients is often based on adult literature due the sparse amount of literature in pediatric trauma. The studies presented below were intended to establish current practice, and prepare for future prospective studies in pediatric trauma. The management of raised intracranial pressure (ICP) following traumatic brain injury (TBI) involves intracranial monitoring and the escalation of care to prevent secondary insults to the brain. Hyperosmolar therapy with mannitol (20%) and hypertonic saline (3%) are standard of care for the reduction of ICP, despite little evidence for their use. Our retrospective, single center study aimed to describe the clinical practice of hyperosmolar therapy in pediatric severe TBI, and its effect on ICP. We found that both mannitol and hypertonic saline are frequently used without a clear indication for one agent over another. There was insufficient power to confirm an effect on ICP, and multiple co-interventions given after boluses of hyperosmolar therapy may have contributed this lack of effect. In order to prospectively evaluate the effect of hyperosmolar therapy on ICP, a standardized approach to TBI care and hyperosmolar agents is necessary. Red blood cell transfusion is a key component of the management of the unstable trauma patient. Literature now suggests that transfusion is associated with increased mortality, and practices have shifted toward restrictive transfusion strategies in many clinical populations. We sought to describe the transfusion practices in pediatric trauma patients based on a secondary analysis of a large prospective study on blood loss in pediatric intensive care unit (PICU) patients. Compared to non-trauma patients, trauma patients were more likely to be transfused and transfused early in their course of stay. Younger age, higher PELOD and mechanical ventilation were associated with receiving a red blood cell transfusion in the PICU. Receiving a blood transfusion prior to PICU admission was most strongly associated with receiving a transfusion after PICU admission, suggesting ongoing bleeding in those transfused early. Future prospective studies geared specifically for trauma patients are necessary to determine whether osmotherapy for high ICP, and restrictive transfusion strategies can be applied to them, in order to improve the quality of the evidence based care provided to children.