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Diss. (sammanfattning) Stockholm : Karol. inst. / Härtill 6 uppsatser.

La détection du peptide bêta-amyloïde (Aβ) avec des techniques d’imagerie médicale est utilisée pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer. Des complexes métalliques de cuivre et des lanthanides pourraient être utilisés à ce propos, en supposant qu’ils soient capables d’entrer au cerveau. Nous avons étudié la cytotoxicité et la cinétique d’incorporation intracellulaire de deux complexes macrocycliques ayant des bras picolinates, [Eu(do2pa)]+ et [Cu(te1pa)]+. Les deux complexes sont capables de traverser la membrane plasmique des cellules K562 et K562/ADR. Le rapport entre la concentration intracellulaire et la concentration extracellulaire est de 5 et 1,4 respectivement. Aucune différence significative concernant l’accumulation intracellulaire n’a été trouvée entre les cellules K562 et K562/ADR, ce qui suggère que ces composés ne sont pas des substrats de la P-gp, la protéine d’efflux la plus étudiée au niveau de la barrière hémato-encéphalique. Ces résultats et les propriétés physicochimiques des complexes suggèrent que ces deux complexes pourraient être intéressants pour la production d’agents d’imagerie médicale visant le cerveau. A partir de la structure du complexe [Cu(te1pa)]+, nous avons synthétisé un complexe métallique visant le peptide Aβ par la liaison d’un dérivé d’aryl-benzofuranne (appelé ONO) au bras picolinate du ligand grâce à une réaction de Buchwald-Hartwig. L’ONO est un marqueur des plaques amyloïdes qui est capable de traverser la membrane plasmique des cellules K562 et K562/ADR. Ni l’ONO ni le [Cu(te1pa-ONO)]+ ne sont toxiques sur les cellules SH-SY5Y aux concentrations appropriées pour l’utilisation clinique. Finalement, nous avons aussi étudié une série de N-alkanol-N-cyclohexanol amine aryl esters, synthétisés comme inhibiteurs de la P-gp. Tous les inhibiteurs ont des [I]0,5 entre 60 nM et 510 nM, montrant une inhibition efficace de l’activité de la P-gp. Les inhibiteurs sont de 3 à 27 fois plus efficaces que le vérapamil, les isomères trans étant plus efficaces que leurs homologues cis. / Detection of beta-amyloid peptide (Aβ) using medical imaging techniques is used for the diagnosis of Alzheimer’s disease. Copper and lanthanide metallic complexes may be used for that goal, if they were able to enter the brain.We studied the cytotoxicity and the cellular incorporation kinetics of two macrocyclic complexes with picolinate arms, [Eu(do2pa)]+ and [Cu(te1pa)]+. Both complexes are able to cross the plasma membrane, entering K562 and K562/ADR cells. The ratios between their intracellular and extracellular concentrations are 5 and 1.4 respectively. No significant difference was observed between K562 and K562/ADR cells, meaning that these complexes are not substrates of P-gp, a well-known efflux transport protein in the blood-brain barrier. The results obtained and the physicochemical properties of complexes suggest that the complexes studied are appropriate platforms for the synthesis of brain-targeted medical imaging agents. Based on the structure of [Cu(te1pa)]+, an Aβ-targeted metallic complex was developed by attaching an aryl-benzofuran derivative (named ONO) to the picolinate arm of the ligand via a Buchwald-Hartwig reaction. ONO is a marker of amyloid plaques that is able to cross the plasma membrane of K562 and K562/ADR cells. Neither ONO nor [Cu(te1pa-ONO)]+ are toxic to SH-SY5Y cells at concentrations that would be appropriate for clinical use. Finally, we studied a series of N-alkanol-N-cyclohexanol amine aryl esters, synthesized as P-gp inhibitors. All inhibitors have [I]0.5 between 60 nM and 510 nM, showing good P-gp inhibition activity. The P-gp inhibitors are 3 to 27 times more powerful than verapamil, being the trans isomers more effective than their cis counterparts.

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