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Le rôle du récepteur B1 des kinines dans le développement de la rétinopathie diabétiquePouliot, Mylène 11 1900 (has links)
La rétinopathie diabétique est associée à plusieurs changements pathologiques du lit vasculaire rétinien, incluant l’ouverture de la barrière hémato-rétinienne, l’inflammation vasculaire et la modification du débit sanguin. Récemment, il a été proposé que le récepteur B1 des kinines, qui est surexprimé dans la rétine diabétique, puisse être impliqué dans le développement de ces altérations vasculaires. Ainsi, cette thèse présente les effets de traitements pharmacologiques avec des antagonistes du récepteur B1 sur la perfusion rétinienne, la perméabilité vasculaire, l’infiltration des leucocytes (leucostasie), l’expression de médiateurs de l’inflammation et la production d’anion superoxyde dans la rétine du rat rendu diabétique avec la streptozotocine (STZ). Les résultats obtenus montrent que l’application oculaire (10 µl d’une solution à 1%, deux fois par jour pendant 7 jours) de LF22-0542, un antagoniste hydrosoluble du récepteur B1, bloque significativement l’hyperperméabilité vasculaire, la leucostasie, le stress oxydatif et l’expression génique de médiateurs de l’inflammation (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β et HIF-1α) dans la rétine chez le rat à 2 semaines de diabète. L’administration orale (3 mg/kg) d’un antagoniste non-peptidique et sélectif pour le récepteur B1, le SSR240612, entraîne une diminution du débit sanguin rétinien 4 jours après l’induction du diabète mais n’a aucun effet sur la réduction de la perfusion rétinienne à 6 semaines. Le récepteur B1 joue donc un rôle protecteur au tout début du diabète en assurant le maintien d’un débit sanguin normal dans la rétine; un effet qui n’est toutefois pas maintenu pendant la progression du diabète. Ces données présentent ainsi la dualité du récepteur B1 avec des effets à la fois protecteurs et délétères. Elles suggèrent aussi un rôle important pour le récepteur B1 dans l’inflammation rétinienne et le développement des altérations vasculaires. Le récepteur B1 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la rétinopathie diabétique. / Diabetic retinopathy is associated with retinal vascular changes, including blood retinal barrier breakdown, vascular inflammation and blood flow alterations. It has been proposed that kinin B1 receptor, which is upregulated in the diabetic retina, could be involved in the development of these pathological features of diabetic retinopathy. In a rat model of diabetes induced by Streptozotocin (STZ), the effects of kinin B1 receptor antagonists on retinal perfusion, vascular permeability, leukostasis, gene expression of inflammatory mediators and production of superoxide anion in the retina were evaluated. The results show that in 2-week diabetic rats, topical ocular application of the water soluble kinin B1 receptor antagonist LF22-0542 (10 µl of 1% solution, twice per day) for a 7-day period reverses vascular hyperpermeability, leukostasis, oxidative stress and gene expression of inflammatory mediators (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β and HIF-1α) in the retina. Single oral administration (3 mg/kg) of SSR240612, a selective non-peptide B1 receptor antagonist, induces a decrease of retinal blood flow in 4-day diabetic rats but has no effect on retinal blood flow reduction present at 6 weeks of diabetes. Therefore, B1 receptor has a protective role in early diabetes by preserving a normal blood flow in the retina. These data suggest that B1 receptor exerts protective and adverse effects in the diabetic retina. They also support a key role for B1 receptor in retinal inflammation and the development of vascular alterations. B1 receptor could therefore represent a promising therapeutic target for the treatment of diabetic retinopathy.
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Le rôle du récepteur B1 des kinines dans le développement de la rétinopathie diabétiquePouliot, Mylène 11 1900 (has links)
La rétinopathie diabétique est associée à plusieurs changements pathologiques du lit vasculaire rétinien, incluant l’ouverture de la barrière hémato-rétinienne, l’inflammation vasculaire et la modification du débit sanguin. Récemment, il a été proposé que le récepteur B1 des kinines, qui est surexprimé dans la rétine diabétique, puisse être impliqué dans le développement de ces altérations vasculaires. Ainsi, cette thèse présente les effets de traitements pharmacologiques avec des antagonistes du récepteur B1 sur la perfusion rétinienne, la perméabilité vasculaire, l’infiltration des leucocytes (leucostasie), l’expression de médiateurs de l’inflammation et la production d’anion superoxyde dans la rétine du rat rendu diabétique avec la streptozotocine (STZ). Les résultats obtenus montrent que l’application oculaire (10 µl d’une solution à 1%, deux fois par jour pendant 7 jours) de LF22-0542, un antagoniste hydrosoluble du récepteur B1, bloque significativement l’hyperperméabilité vasculaire, la leucostasie, le stress oxydatif et l’expression génique de médiateurs de l’inflammation (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β et HIF-1α) dans la rétine chez le rat à 2 semaines de diabète. L’administration orale (3 mg/kg) d’un antagoniste non-peptidique et sélectif pour le récepteur B1, le SSR240612, entraîne une diminution du débit sanguin rétinien 4 jours après l’induction du diabète mais n’a aucun effet sur la réduction de la perfusion rétinienne à 6 semaines. Le récepteur B1 joue donc un rôle protecteur au tout début du diabète en assurant le maintien d’un débit sanguin normal dans la rétine; un effet qui n’est toutefois pas maintenu pendant la progression du diabète. Ces données présentent ainsi la dualité du récepteur B1 avec des effets à la fois protecteurs et délétères. Elles suggèrent aussi un rôle important pour le récepteur B1 dans l’inflammation rétinienne et le développement des altérations vasculaires. Le récepteur B1 pourrait donc représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement de la rétinopathie diabétique. / Diabetic retinopathy is associated with retinal vascular changes, including blood retinal barrier breakdown, vascular inflammation and blood flow alterations. It has been proposed that kinin B1 receptor, which is upregulated in the diabetic retina, could be involved in the development of these pathological features of diabetic retinopathy. In a rat model of diabetes induced by Streptozotocin (STZ), the effects of kinin B1 receptor antagonists on retinal perfusion, vascular permeability, leukostasis, gene expression of inflammatory mediators and production of superoxide anion in the retina were evaluated. The results show that in 2-week diabetic rats, topical ocular application of the water soluble kinin B1 receptor antagonist LF22-0542 (10 µl of 1% solution, twice per day) for a 7-day period reverses vascular hyperpermeability, leukostasis, oxidative stress and gene expression of inflammatory mediators (B1R, iNOS, COX-2, VEGF-R2, IL-1β and HIF-1α) in the retina. Single oral administration (3 mg/kg) of SSR240612, a selective non-peptide B1 receptor antagonist, induces a decrease of retinal blood flow in 4-day diabetic rats but has no effect on retinal blood flow reduction present at 6 weeks of diabetes. Therefore, B1 receptor has a protective role in early diabetes by preserving a normal blood flow in the retina. These data suggest that B1 receptor exerts protective and adverse effects in the diabetic retina. They also support a key role for B1 receptor in retinal inflammation and the development of vascular alterations. B1 receptor could therefore represent a promising therapeutic target for the treatment of diabetic retinopathy.
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Novel molecular mechanisms of neuronal and vascular protection in experimental glaucomaAlmasieh, Mohammadali 04 1900 (has links)
Le glaucome est la deuxième cause de cécité irréversible dans le monde. La perte
de vision qui se produit lors du glaucome s’explique par une dégénérescence du nerf
optique et une mort progressive et sélective des cellules ganglionnaires de la rétine
(CRG). L'hypertension oculaire est un facteur de risque majeur dans le glaucome, mais
des défauts du champ visuel continuent à se développer chez un contingent de patients
malgré l'administration de médicaments qui abaissent la pression intraoculaire (PIO). Par
conséquent, bien que la PIO représente le seul facteur de risque modifiable dans le
développement du glaucome, son contrôle ne suffit pas à protéger les CRGs et préserver
la fonction visuelle chez de nombreux patients. Dans ce contexte, j'ai avancé l'hypothèse
centrale voulant que les stratégies de traitement du glaucome visant à promouvoir la
protection structurale et fonctionnelle des CRGs doivent agir sur les mécanismes
moléculaires qui conduisent à la mort des ces neurones.
Dans la première partie de ma thèse, j'ai caractérisé l'effet neuroprotecteur de la
galantamine, un inhibiteur de l'acétylcholinestérase qui est utilisé cliniquement dans le
traitement de la maladie d'Alzheimer. Cette étude s’est basée sur l'hypothèse que la
galantamine, en modulant l'activité du récepteur de l'acétylcholine, puisse améliorer la
survie des CRGs lors du glaucome. Nous avons utilisé un modèle expérimental bien
caractérisé d'hypertension oculaire induite par l’administration d'une solution saline
hypertonique dans une veine épisclérale de rats Brown Norway. Les résultats de cette
étude (Almasieh et al. Cell Death and Disease, 2010) ont démontré que l'administration
quotidienne de galantamine améliore de manière significative la survie des corps
cellulaires et des axones CRGs. La protection structurelle des CRGs s’accompagne d’une
préservation remarquable de la fonction visuelle, évaluée par l'enregistrement des
potentiels évoqués visuels (PEV) dans le collicule supérieur, la cible principale des CRGs
chez le rongeur. Une autre constatation intéressante de cette étude est la perte
substantielle de capillaires rétiniens et la réduction du débit sanguin associé à la perte des
CRGs dans le glaucome expérimental. Il est très intéressant que la galantamine ait
également favorisé la protection de la microvascularisation et amélioré le débit sanguin
rétinien des animaux glaucomateux (Almasieh et al. en préparation). J'ai notamment
démontré que les neuro-et vasoprotections médiées par la galantamine se produisent par
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l'activation des récepteurs muscariniques de l'acétylcholine.
Dans la deuxième partie de ma thèse, j'ai étudié le rôle du stress oxydatif ainsi que
l'utilisation de composés réducteurs pour tester l'hypothèse que le blocage d'une
augmentation de superoxyde puisse retarder la mort des CRG lors du glaucome
expérimental. J'ai profité d'un composé novateur, un antioxydant à base de phosphineborane
(PB1), pour tester sur son effet neuroprotecteur et examiner son mécanisme
d'action dans le glaucome expérimental. Les données démontrent que l'administration
intraoculaire de PB1 entraîne une protection significative des corps cellulaire et axones
des CRGs. Les voies moléculaires conduisant à la survie neuronale médiée par PB1 ont
été explorées en déterminant la cascade de signalisation apoptotique en cause. Les
résultats démontrent que la survie des CRGs médiée par PB1 ne dépend pas d’une
inhibition de signalisation de protéines kinases activées par le stress, y compris ASK1,
JNK ou p38. Par contre, PB1 induit une augmentation marquée des niveaux rétiniens de
BDNF et une activation en aval de la voie de survie des ERK1 / 2 (Almasieh et al.
Journal of Neurochemistry, 2011).
En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse contribuent à une meilleure
compréhension des mécanismes pathologiques qui conduisent à la perte de CRGs dans le
glaucome et pourraient fournir des pistes pour la conception de nouvelles stratégies
neuroprotectrices et vasoprotectrices pour le traitement et la gestion de cette maladie. / Glaucoma is the second cause of irreversible blindness worldwide. Loss of vision
in glaucoma is accompanied by progressive optic nerve degeneration and selective loss of
retinal ganglion cells (RGCs). Ocular hypertension is a major risk factor in glaucoma, but
visual field defects continue to progress in a large group of patients despite the use of
drugs that lower intraocular pressure (IOP). Therefore, although IOP is the sole
modifiable risk factor in the development of glaucoma, its regulation is not sufficient to
protect RGCs and preserve visual function in many affected patients. To address this
issue, I put forward the central hypothesis that effective therapeutic strategies for
glaucoma must interfere with molecular mechanisms that lead to RGC death to
successfully promote structural and functional protection of these neurons.
In the first part of my thesis, I characterized the neuroprotective effect of
galantamine, an acetylcholinesterase inhibitor that is clinically used for the treatment of
Alzheimer’s disease. The specific hypothesis of this study was that galantamine, by
modulating acetylcholine receptor activity, can improve the survival of injured RGCs in
glaucoma. A well characterized experimental model of ocular hypertension induced by
administration of a hypertonic saline into an episcleral vein of Brown Norway rats was
used. The results of this study (Almasieh et al. Cell Death and Disease, 2010)
demonstrated that daily administration of galantamine significantly improved the survival
of RGC soma and axons in this model. Structural protection of RGCs correlated with
substantial preservation of visual function, assessed by recording visual evoked potentials
(VEPs) from the superior colliculus, the primary target of RGCs in the rodent brain. An
interesting finding during the course of my thesis was that there is a substantial loss of
retinal capillaries and a reduction in retinal blood that correlates with RGC loss in
experimental glaucoma. Interestingly, galantamine also promoted the protection of the
microvasculature and improved retinal blood flow in ocular hypertensive animals
(Almasieh et al. in preparation). Importantly, I demonstrated that galantamine-mediated
neuro- and vasoprotection occur through activation of muscarinic acetylcholine receptors.
In the second part of my thesis, I investigated the role of oxidative stress and the
use of reducing compounds to test the hypothesis that blockade of a superoxide burst may
delay RGC death in experimental glaucoma. I took advantage of a novel phosphinevi
borane based antioxidant compound available to us (PB1) to investigate its
neuroprotective effect and mechanism of action in experimental glaucoma. The data
demonstrate that intraocular administration of PB1 resulted in significant protection of
RGC soma and axons. I also explored the molecular pathways leading to PB1-mediated
neuronal survival by analyzing the components of survival and apoptotic signaling
pathways involved in this response. My results show that PB1-mediated RGC survival
did not correlate with inhibition of stress-activated protein kinase signaling, including
ASK1, JNK or p38. Instead, PB1 led to a striking increase in retinal BDNF levels and
downstream activation of the pro-survival ERK1/2 pathway (Almasieh et al. Journal of
Neurochemistry, 2011).
In conclusion, the findings presented in this thesis contribute to a better
understanding of the pathological mechanisms underlying RGC loss in glaucoma and
might provide insights into the design of novel neuroprotective and vasoprotective
strategies for the treatment and management of this disease.
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Novel molecular mechanisms of neuronal and vascular protection in experimental glaucomaAlmasieh, Mohammadali 04 1900 (has links)
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