La dépression majeure (DM) est la principale cause d'invalidité depuis trois décennies, avec plus de 300 millions de personnes touchées dans le monde. En effet, elle contribue largement à la charge économique mondiale globale des maladies. Malgré son impact sociétal important, les mécanismes biologiques de la dépression restent mal compris. Malheureusement, seuls 30 % environ des patients traités pour la dépression présentent une amélioration complète de leurs symptômes. Étant donné le taux d’échec élevé des essais cliniques d’antidépresseurs, récemment, un examen plus minutieux de leur utilisation a eu lieu, notamment pour investiguer la neurobiologie de la dépression et dans le design de potentiels traitements. Étant donné que la plupart de nos connaissances dans ce domaine proviennent de modèles animaux, ces modèles reproduisent en effet certains aspects de la DM humaine, mais on ne sait pas dans quelle mesure. Ce travail a pour but d'élucider dans quelle mesure ils récapitulent la pathologie moléculaire du trouble humain. Dans cette thèse, nous nous sommes appuyés sur des analyses de réseaux d'expression différentielle et de co-expression pour cataloguer le chevauchement entre la DM humaine et 3 modèles murins de stress, à savoir le stress variable chronique, l'isolement social et le stress par défaite sociale chronique, et avons évalué leur capacité à reproduire les profils transcriptionnels associés à la DM humaine dans deux régions du cerveau, le mPFC et le NAc, largement impliquées dans la dépression. Nos résultats montrent que chaque modèle reproduit efficacement les caractéristiques transcriptionnelles communes mais aussi uniques du syndrome humain. Dans l'ensemble, en identifiant des groupes de gènes fortement co-exprimés, partagés entre l'homme et la souris, nos résultats suggèrent que ces signatures transcriptionnelles sont impliquées de manière similaire dans le contrôle des voies fonctionnelles chez les deux espèces et confèrent un fort soutien à l'utilisation de ces modèles de souris pour l'étude des altérations moléculaires observées dans la DM tout en fournissant des implications importantes pour la recherche future et les applications cliniques. / Major depressive disorder (MDD) is the leading cause of disability for three decades with over 300 million affected worldwide. Indeed, it is a major contributor to the overall global economic burden of disease. Despite its significant societal impact, the biological mechanisms of depression remain poorly understood. Unfortunately, only around 30% of patients treated for depression show complete improvement in their symptoms. Given, the high failure rate of antidepressant clinical trials, there has been increased scrutiny recently regarding their use for deciphering the neurobiology of depression and to design potential treatment interventions. Given the fact that most of our knowledge of the field comes from animal models, indeed, these models reproduce some aspects of human MDD but to what degree remains unknown. This work elucidates the extent to which they recapitulate the molecular pathology of the human disorder. In this thesis, we leveraged differential expression and co-expression network analyses to catalogue the overlap between human MDD and 3 mouse model of stress, namely chronic variable stress, social isolation and chronic social defeat stress, and evaluated their capacity of reproducing the transcriptional profiles associated with human MDD in two brain regions, mPFC and NAc, widely implicated in depression. Our results show that each model efficiently reproduces common but also unique transcriptional features of the human syndrome.Overall, by identifying strongly co-expressed groups of genes shared between humans and mice, our results suggest that these transcriptional signatures are similarly involved in the control of functional pathways in both species and confer strong support for the use of these mouse models for the study of the molecular alterations seen in MDD while providing important implications for future research and clinical applications.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée (rTMS) est une technique de stimulation cérébrale non invasive qui est largement répandue dans la recherche clinique. Par exemple, l’utilisation de la rTMS à haute fréquence (HF rTMS) dans le traitement de la dépression majeure résistante aux traitements habituels (TRD) est approuvée par Santé Canada et la Food and Drug Administration mais ses mécanismes neurobiologiques demeurent en grande partie inconnus. Les laboratoires Jean-Martin Beaulieu et Shirley Fecteau ont observé dans le passé qu’un traitement HF rTMS de 5 jours sur le cortex frontal de souris induisait des modulations épigénétiques dans les niveaux de certaines protéines spécifiques d’une manière similaire à celle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine. En ce sens, un protocole utilisant un modèle animal de la TRD a été mis sur pied. Le tryptophane hydroxylase 2 (Tph2) est une enzyme de synthèse de la sérotonine (5-HT) dans le cerveau adulte. Les souris qui expriment une forme mutante de cette enzyme possèdent ~80 % moins de sérotonine, ce qui induit des comportements d’anxiété, de dépression et de compulsivité. Cette mutation a été trouvée dans un groupe de personnes âgées et d’adolescents, les premiers montrant des symptômes liés à la TRD et les derniers montrant des symptômes liés au trouble obsessionnel compulsif (OCD). L’objectif de ce projet était d’évaluer l’impact épigénétique d’un traitement HF rTMS de 5 jours sur l’expression des gènes et du comportement de souris mutées Tph2-/- en comparaison avec un traitement placebo. Au final, aucune différence significative n’a été observée entre le traitement HF rTMS et le placebo en lien avec les comportements d’anxiété et de compulsivité des différents tests suivant un traitement HF rTMS de 5 jours. Malheureusement, la seconde partie de ce projet, l’évaluation de l’expression des gènes suite au traitement HF rTMS, a été reportée en cours de route pour des raisons hors de notre contrôle et puisque l’analyse des résultats ne s’insérait pas dans l’échéancier du projet de maîtrise. Toutefois, l’analyse future de l’expression des gènes pourrait, comme il a été observé dans le passé, montrer des différences significatives au niveau moléculaire même si aucune modification du comportement n’a été observée. / Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) is a non-invasive brain stimulation technique that is being extensively used in clinical research. For instance, the use of high-frequency (HF) rTMS to treat treatment-resistant major depression (TRD) is approved by Health Canada and the Food and Drug Administration, but its neurobiological mechanisms remains unclear. The laboratories of Jean-Martin Beaulieu and Shirley Fecteau reported in the past that a 5-day HF rTMS regimen applied over the frontal cortex of mice induced epigenetic modulations of specific protein levels in a manner similar to those of selective serotonin reuptake inhibitors. In that sense, a protocol using a mice model that suits the TRD condition was created. Tryptophan hydroxylase 2 (Tph2) is an enzyme which synthesize serotonin (5-HT) in the adult brain. Mice expressing a mutant form of that enzyme results in ~80 % less 5-HT and leads to anxiety, depressive and compulsive behaviors. This mutation has been found in an elder and teenager group, the former showing TRD and the latter showing obsessive compulsive disorder (OCD) symptoms. The main goal of this project was to assess the epigenetic impact of a 5-day HF rTMS regimen on gene expression and behaviors in Tph2 mutant mice as compared to a sham-rTMS regimen. In the end, no significant differences occurred between the rTMS and sham Tph2 mice in both anxiety and compulsivity behaviors following a 5-day HF rTMS regimen. Unfortunately, the second part of this project, the gene expression assessment, was postponed halfway because of the extensive data analysis not inserting itself within the timescale of this master’s project and other reasons out of our control. Nevertheless, the future analysis of gene expression might, as observed in the past, show significant differences on the molecular level even if no significant behavior modifications were observed.