No description available.

Eine effektive Regulation der Gewebedurchblutung erfordert eine Koordination der Reaktion einzelner Gefäßzellen bzw. verschiedener Gefäßabschnitte. Der zur Koordination erforderliche interzelluläre Signalaustausch kann zumindest teilweise über Gap Junction-Kanäle erfolgen, die als interzelluläre Verbindungen den Austausch von elektrischen und chemischen Signalstoffen zwischen benachbarten Zellen ermöglichen. Dieser Austausch kann über die Modulation der Permeabilität von Gap Junction-Kanälen reguliert werden. Aus Untersuchungen an Modellzellen (HeLA-Zellen) war bereits bekannt dass NO eine solche Modulatorwirkung ausübt, wenn die Gap Junctions nur Connexin 37 (Cx37) enthalten während kein Effekt von NO auf Gap Junctions zu beobachtet war, wenn Gap Junctions aus Cx43 oder Cx40 gebildet wurden. Da Endothelzellen normalerweise alle drei Connexine exprimieren, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, inwieweit NO in diesen Zellen überhaupt eine nachweisbare Wirkung auf die Gap Junction Permeabilität und damit auf den Signalaustausch entfaltet. Als Modell des Signalaustauschs wurde die Ausbreitung von Calciumwellen jeweils zwischen Endothelzellen oder glatten Muskelzellen allein oder zwischen beiden Zelltypen untersucht. Nach Auslösung von interzellulären Calciumwellen als Folge einer mechanischen Stimulation von einzelnen Zellen konnte zunächst gezeigt werden, dass die interzelluläre Ausbreitung von Calcium unter den gewählten Versuchsbedingungen über Gap Junctions-erfolgte. Im Gegensatz zum Modellsystem der HeLa Zellen, in denen nur Cx37 exprimiert war, zeigte NO in den Endothelzellen (humane Nabelschnur, alle drei Connexine exprimiert) abgesehen von einer geringradigen Verzögerung keinen Hemmeffekt auf die Gap Junction-abhängige Ausbreitung von Calcium-Signalen. Wurde jedoch Cx43 durch Behandlung mit siRNA herunterreguliert, führte NO auch in den Endothelzellen zu einer Hemmung der interzellulären Calciumwellenausbreitung. Auch in intakten Endothelzellen, die mit glatten Muskelzellen kokultiviert wurden, ließ sich bei genauerer Analyse ein Hemmeffekt von NO nachweisen. Dieser war jedoch auf die Zellbereiche beschränkt, in denen Endothelzellen und glatte Muskelzellen unmittelbar benachbart waren (myoendotheliale Junctions). In diesen myoendo-thelialen Gap Junctions, fanden wir auf der Endothelseite immunhistochemisch überwiegend Cx37 exprimiert. Aufgrund dieser präferentiellen Lokalisation von Cx37 scheint daher NO eine besondere Rolle bei der Modulation des Calciumaustauschs (und potentiell auch anderer Signalmoleküle wie IP3 oder cyclische Nukleotide) zu spielen. Die Kontrolle des Calciumaustauschs könnte funktionell eine calciumabhängige glattmuskuläre Kontraktion bei Endothelstimulation verhindern und somit die endothelabhängige Dilatation verstärken. Diese bisher unbekannte NO-Wirkung auf Cx37-exprimierende Gap Junctions könnte einen weiteren Mechanismus der Gefäßtonusregulation darstellen.

No description available.

Die Herztransplantation stellt, trotz der großen Fortschritte in der Therapie terminaler Herzerkrankungen, häufig noch immer die letzte Therapieoption dieser Erkrankungen dar. Aufgrund des enormen Spendermangels sind geeignete Organe allerdings sehr knapp. Die xenogene Herztransplantation, im Speziellen die Transplantation von Schweineherzen an den Menschen, könnte dieses Problem lösen. Allerdings ist die Xenotransplantation noch weit von der klinischen Implementierung entfernt. Das Hauptproblem dabei stellt die Beherrschung der xenogenen Abstoßungsreaktion dar. Zwar kann die hyperakute Abstoßungsreaktion durch gentechnisch veränderte Spenderschweine inzwischen relativ gut beherrscht werden, bei der akut vaskulären (humoralen) Abstoßung hingegen ist dies noch nicht der Fall. Die pathophysiologischen Vorgänge während der xenogenen Abstoßungsreaktion sind noch nicht vollständig verstanden. Vorliegende Daten deuten aber auf eine ausgeprägte Koagulopathie mit einer Störung der Mikrozirkulation und Thrombosen im Rahmen der hyperakuten und akut humoralen Abstoßungsreaktion hin. Es ist unabdingbar notwendig die Mechanismen der xenogenen Abstoßungsreaktion genau zu kennen, damit man gezielt eingreifen kann. Um die zugrundeliegenden Mechanismen dieser Abstoßungsreaktion besser zu verstehen, war das Ziel dieser Arbeit ein neues Kleintiermodell zu etablieren, anhand dessen die Mikrozirkulation in vivo mittels Intravitalmikroskopie direkt am schlagenden Herzen sowohl quantitativ als auch qualitativ untersucht werden kann. Um dies zu erreichen wurden Herzen von Syrischen Goldhamstern heterotop an die Halsgefäße von Lewis-Ratten transplantiert. In drei Versuchsgruppen wurde nun die xenogene Abstoßungsreaktion untersucht. In Gruppe 1 wurde mittels Intravitalmikroskopie die subepikardiale Mikrozirkulation nach Reperfusion über dem rechten Ventrikel des Hamsterherzens untersucht. Die Ratten in Versuchsgruppe 2 wurden sieben Tage vor der xenogenen Herztransplantation mit Hamsterblut sensibilisiert, um die Bildung von xenoreaktiven Antikörpern zu induzieren und so eine hyperakute Abstoßung zu provozieren. Bei den Tieren aus Versuchsgruppe 3 wurde ohne vorherige Sensibilisierung nach der Transplantation das Operationsgebiet wieder verschlossen, um die Dynamik und Kinetik bis zur vollständigen Transplantatabstoßung zu untersuchen. In allen Versuchsgruppen wurden außerdem histologischen Analysen sowie Analysen des Blutbildes, Gerinnungsstatus und der Myokardmarker durchgeführt. Die in dieser Arbeit vorliegenden Daten zeigen, dass die Herzen der ersten und dritten Versuchsgruppe akut vaskulär (humoral) abgestoßen werden, bei einer durchschnittlichen Zeit bis zur vollständigen Abstoßung von 3,2 ± 0,2 Tagen. Die Hamsterherzen aus der zweiten Versuchsgruppe wurden hingegen nach vorheriger Sensibilisierung hyperakut in 14,8 ± 2,8 Sekunden vollständig abgestoßen. Die Analyse der Mikrozirkulation mittels Intraviralmikroskopie zeigte einen Anstieg des Blutflusses in den Spenderherzen, welcher als reaktive Hyperämie nach Reperfusion zu deuten ist. Des Weiteren ist eine sehr hohe endotheliale Leakage auffällig, die für eine bereits sehr frühe Endothelaktivierung im Rahmen der akut humoralen Abstoßung spricht. Bezüglich der Zell-Endothel-Interaktion könnte weder bei den Leukozyten noch bei den Thrombozyten eine signifikante Veränderung zwischen 30 und 90 Minuten nach Reperfusion gefunden werden. Gleichwohl wurden aber ein Anstieg der Interaktion der Leukozyten mit dem Gefäßendothel sowie einen Abfall der Thrombozyten-Endothel-Interaktion gefunden, welche ebenfalls für eine Endothelzellaktivierung im Rahmen der ablaufenden akuten Abstoßungsreaktion sprechen. Auch die Blutwerte bestätigten die Annahmen über die ablaufende Abstoßungsreaktion. So waren in allen Gruppen die sog. Myokardmarker deutliche erhöht, was für einen myokardialen Schaden sowohl durch das operative Trauma, als auch durch die Abstoßungsreaktion spricht. Des Weiteren wurde in Versuchsgruppe 2, also der Gruppe die das Hamsterherz nach ca. 3 Tagen akut vaskulär (humoral) abgestoßen hat, ein deutlicher Anstieg des Leukozytenwertes sowie eine Verlängerung des Quick-Wertes gefunden, was unter anderem für eine starke Stimulation des Immunsystems und eine Koagulopathie im Rahmen der akut xenogenen Transplantatabstoßung spricht. Ebenso deckten sich die Histologien der drei Versuchsgruppen mit diesen Annahmen und den Ergebnissen anderer Forschungsgruppen zu diesem Thema. Die Herzen, die die akut vaskuläre (humorale) Abstoßungsreaktion unterliefen, zeigten bereits 90 Minuten nach Reperfusion (Versuchsgruppe 1) erste Anzeichen der Transplantatabstoßung, wie beginnende Nekrosen und Einblutungen. Nach vollständiger Transplantatabstoßung (Versuchsgruppe 3) waren hingegen flächenhafte Nekrosen sowie Hämorrhagien und perivaskulär Infiltrate mononuklearer Zellen vorhanden. Die hyperakut abgestoßenen Hamsterherzen (Versuchsgruppe 2) zeigten im Vergleich zu den akut abgestoßenen Herzen ein ähnliches, wenn auch weniger ausgeprägtes Bild der Transplantatzerstörung mit Nekrosen, Hämorrhagien und Infiltraten mononuklearer Zellen. Thrombotische Gefäßverschlüsse konnten sowohl bei den hyperakut als auch bei den akut vaskulär (humoral) abgestoßenen Herzen vereinzelt gefunden werden. Zusammenfassend konnte erstmals die mikrovaskulären Mechanismen und die Koagulopathie während der akut vaskulären (humoralen) Abstoßungsreaktion sowohl qualitativ als auch quantitativ ausgewertet werden. Hierbei deckten sich die Ergebnisse dieser Arbeit mit den Daten anderer Forschungsgruppen weitestgehend. Somit wurde dieses Kleintiermodell erfolgreich etabliert. Insbesondere eignet sich dieses Modell zur Erforschung verschiedenster Strategien zur Verhinderung der xenogenen Abstoßungsreaktion und deren mikrovaskulären Einflüsse.

The carcinogenic effect of the radio isotope Rn-222 of the noble gas radon and its progeny, as well as its residential distribution, are well studied. In contrast, the knowledge about the effects and average dwelling concentration levels of its radio isotope Rn-220 (thoron) is still limited. Generally, this isotope has been assumed to be a negligible contributor to the effective annual dose. However, only recently it has been pointed out in several international studies, that the dose due to thoron exceeds the one from Rn-222 under certain conditions. Additionally, radon monitors may show a considerable sensitivity towards thoron which was also not accounted for in general. Therefore a reliable, inexpensive exposimeter, which allows to distinguish between decays of either radon and thoron, is required to conduct further studies. The scope of this thesis was to develop an electronic radon/thoron exposimeter which features small size, low weight and minimal power consumption. The design is based on the diffusion chamber principle and employs state-of-the-art alpha particle spectroscopy to measure activity concentrations. The device was optimized via inlet layout and filter selection for high thoron diffusion. Calibration measurements showed a similar sensitivity of the monitor towards radon and thoron, with a calibration factor of cfRn-222 = 16.2±0.9 Bq×m-3/cph and cfRn-220 = 14.4±0.8 Bq×m-3/cph, respectively. Thus, the radon sensitivity of the device was enhanced by a factor two compared to a previous prototype. The evaluation method developed in this work, in accordance with ISO 11665 standards, was validated by intercomparison measurements. The detection limits for radon and thoron were determined to be C#Rn-222 = 44.0 Bq/m3 and C#Rn-220 = 40.0 Bq/m3, respectively, in case of a low radon environment, a one-hour measurement interval, and a background count rate of zero. In contrast, in mixed radon/thoron concentrations where the Po-212 peak must be used for thoron concentration determination, a calibration factor of cfRn-220 = 100±10 Bq×m-3/cph was measured, yielding a detection limit of C#Rn-220 = 280 Bq/m3. Further, Monte Carlo (MC) simulations were performed by means of various codes including Geant4, to study the effect of the variation of parameters influencing the calibration factors. The results showed reasonable agreement between simulated and acquired spectra, with differences being below 8%, thus validating the employed simulation model. The simulations indicated a significant impact of environmental parameters, such as temperature and pressure, on the measured spectra and accordingly on the calibration factor. Therefore the calibration factor was quantified as a function of temperature, relative humidity and pressure as well as chamber volume. For devices with increased detection volume a considerable influence of air density changes, corresponding to altitudes from 0-5,000 m, and temperatures from -25 to 35 °C, on the calibration factor of up to 32% was observed. In contrast, for devices with standard housing the calibration factor changed only up to 4%. When increasing the detection volume compared to the employed standard housing by at least a factor of four, a maximum increase of the sensitivity of about 20% was found, at the expense of device portability. On the contrary, when reducing the height of the housing by 10~$mm$, which yields 40% less volume, a decrease of sensitivity by 30% and 41% for radon and thoron was observed, respectively. Finally, devices were used and tested at different realistic conditions, such as mines, radon spas, and dwellings with mixed Rn-222 and Rn-220 environments. Measurements in a salt mine with the device developed within the framework of this thesis revealed maximum radon concentrations of up to 1.0 kBq/m3. In the Bad Gastein Heilstollen, Rn-222 concentrations up to 24.3 kBq/m3 were found, in agreement with an AlphaGuard reference device. First measurements in radon/thoron environments of about 200 Bq/m3 each, in a clay model house at the Helmholtz Center Munich, showed reasonable agreement with reference devices, thus validating the introduced evaluation method. First measurements in a private Bavarian clay house revealed a low thoron concentration of about CRn-220 = 13.0±3.0 Bq/m3, in comparison to a high radon concentration of CRn-222 = 200±70 Bq/m3.

No description available.

In detail this thesis emphasizes on the following questions: 1.) Effects of different handwriting tasks und differences in clinical subtypes (1st study). For the first study the spectrum consisted of repetitive writing of simple symbols and letters to copying a given text. Procedures were kinematic and kinetic handwriting analyses. 2.) Analysis of the new parameter pen grip force and the correlation to other kinetic and kinematic parameters (2nd study). In this study the test sentence was used. 3.) Analysis of grip forces in three different fine motor tasks: handwriting, lifting and vertical arm movement (3rd study).

No description available.

No description available.

No description available.