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The World Health Organization has estimated that by 2030, approximately 350 million people will be diagnosed with Type 2 diabetes mellitus (T2DM). Currently, 18.8 million people are diagnosed with T2DM. An additional 7 million people have high blood sugar but have yet to have an official diagnosis of diabetes. The literature supports early identification and prevention are key to reducing the severity of T2DM its complications. The Health Belief Model, the Chronic Care Model and Orem's Theory of Self-Care guided the current proposal, whose purpose was to develop and validate a new T2DM DSME module. A validation of the DSME module was completed by 5 local diabetic clinical experts. Each expert reviewed the DSME modules then completed a 10-question Likert-type scale survey. The survey was used to measure the content amount, ease of use, and visual presentation. Descriptive analysis was employed to analyze these data. Results revealed that all strongly agreed that the education module was easy to read and follow. They also strongly agreed that there was an adequate amount of educational information within the module. Additional comments from the experts resulted in minor revision to the new DSME. A future pilot study comparing current education to the newly validated DSME module will be implemented post-graduation. Changing the diabetic teaching culture into an improved patient focus role has the potential to reduce the economic healthcare impact and empower patients to bring about positive social change. Social change will also improve trust and confidence among patients within the healthcare organization.

Constitutive secretion is responsible for the targeting of transmembrane proteins to the plasma membrane, and for the secretion of extracellular matrix proteins, hormones, and other cellular products. The basic steps of secretion are well understood – proteins synthesized in the endoplasmic reticulum are transported in lipid-bound intermediates to the Golgi, and from the Golgi to the plasma membrane or cell exterior. Dysfunction of the secretory pathway – either constitutive or regulated – is involved in many disease states. One such state is diabetic nephropathy (DN). DN is characterized by renal hypertrophy and fibrosis, and is the leading cause of renal failure worldwide. Our lab had previously shown that munc13 is both upregulated and activated in the diabetic kidney, and that munc13 is an effector of rab34. Study of rab34 in HeLa cells revealed that rab34 is localized to the Golgi, and that it is required for the secretion of the Vesicular Stomatitis Virus glycoprotein. Colocalization experiments, as well as the use of Brefeldin A, localized the effect of rab34 to intra-Golgi transport. Further experiments indicated that glucose-induced upregulation of munc13 in rat mesangial cells increased the rate of constitutive secretion to the plasma membrane, and that this effect depended on its interaction with rab34. Finally, munc13 and rab34 were found to be required for the high glucose-mediated stimulation of Transforming Growth Factor-β secretion from mesangial cells, placing these two proteins at a key point in a pathway of physiological significance in the pathology of DN.

Constitutive secretion is responsible for the targeting of transmembrane proteins to the plasma membrane, and for the secretion of extracellular matrix proteins, hormones, and other cellular products. The basic steps of secretion are well understood – proteins synthesized in the endoplasmic reticulum are transported in lipid-bound intermediates to the Golgi, and from the Golgi to the plasma membrane or cell exterior. Dysfunction of the secretory pathway – either constitutive or regulated – is involved in many disease states. One such state is diabetic nephropathy (DN). DN is characterized by renal hypertrophy and fibrosis, and is the leading cause of renal failure worldwide. Our lab had previously shown that munc13 is both upregulated and activated in the diabetic kidney, and that munc13 is an effector of rab34. Study of rab34 in HeLa cells revealed that rab34 is localized to the Golgi, and that it is required for the secretion of the Vesicular Stomatitis Virus glycoprotein. Colocalization experiments, as well as the use of Brefeldin A, localized the effect of rab34 to intra-Golgi transport. Further experiments indicated that glucose-induced upregulation of munc13 in rat mesangial cells increased the rate of constitutive secretion to the plasma membrane, and that this effect depended on its interaction with rab34. Finally, munc13 and rab34 were found to be required for the high glucose-mediated stimulation of Transforming Growth Factor-β secretion from mesangial cells, placing these two proteins at a key point in a pathway of physiological significance in the pathology of DN.

Diabetes mellitus Typ1 ist eine häufige chronische Erkrankung im Kindes- und Jugendalter, die mit schwerwiegenden Komplikationen, sowohl akut als auch als Spätfolgen auftretend, einhergeht. Zu einer der häufigsten und auch letal bedrohenden Komplikationen zählt die diabetische Ketoazidose. Im pädiatrischen Bereich gibt es derzeit zwar Leitlinien zur Thera- pie, jedoch sind diese je nach Studien- und Erfahrungslage immer wieder anzupassen. Als leitliniengerechte Insulindosierung gilt derzeit 0,1 IE/kgKG/h, um die Ketoazidose ef- fizient zu durchbrechen mit möglichst geringen Nebenwirkungen wie Hypoglykämien oder Auftreten eines Hirnödems. Neuere Studien belegen jedoch, dass das auch mit einer gerin- geren Insulingabe von 0,05 IE/kgKG/h erreicht werden kann. Mit dieser Arbeit wurde der Einfluss zweier unterschiedlicher Therapiekonzepte hinsichtlich Flüssigkeits- und Insulindo- sierung bei der DKA im Kindes- und Jugendalter untersucht. Ausgangspunkt hierfür waren die objektiv differenten Therapieschemata der Kinderklinik des Klinikum Chemnitz gGmbH sowie der Universitätsklinik und Poliklinik für Kinder und Jugendliche in Leipzig. Die Insu- lindosierung liegt in einem Zentrum bei 0,025 IE/kgKG/h, in dem anderen leitliniengerecht bei 0,1 IE/kgKG/h. Retrospektiv wurden alle Kinder, die innerhalb der Jahre 1998 bis 2005 in den Kliniken aufgrund einer DKA behandelt wurden, in die Studie aufgenommen. Nach Untersuchung hinsichtlich Ein- und Ausschlusskriterien ergaben sich die Probandenkollek- tive mit 23 Patienten in Zentrum A und 41 Patienten in Zentrum B. Alle notwendigen Daten wurden sorgfältig aus den Archivakten herausgearbeitet. Anhand dieser Informationen soll- ten insbesondere Antworten auf folgende Fragestellungen gefunden werden: 1. Gibt es Unterschiede in der Dauer der Blutzuckersenkung, der Dauer bis zur Normali- sierung des pH-Wertes? 2. Wie häufig treten Komplikationen unter der Therapie (Hypoglykämien, Hypokaliämi- en) auf? Nach Analyse der vorliegenden Daten gibt es Unterschiede in der Dauer der Blutzuckersen- kung bis hin zur Normalisierung des pH-Wertes. Höhere Insulindosen in Zusammenhang mit höherer Flüssigkeitssubstitution führten zu signifikant rascherem Absinken der Blutzucker- werte und tendenziell schnellerer Normalisierung von pH und Standardbikarbonat. Bezüg- lich des Auftretens von Hypoglykämien konnte kein wesentlicher Unterschied nachgewiesen werden, jedoch kam es unter niedrigerer Insulindosis gehäuft zu Späthypoglykämien. Hypo- kaliämien traten in Zentrum B signifkant häufiger auf, hier wurde die Kaliumsubstitution erst bei fallenden Kaliumwerten begonnen. In Zentrum A wurde leitliniengerecht mit Be- ginn der Diurese Kalium substituiert. In Zentrum B wurde nach Vorlage der Ergebnisse die späte Kaliumsubstitution ebenfalls verlassen. Auch wenn in Zentrum B ein Proband ein Hirn- ödem entwickelte, ist der Zusammenhang mit der Therapie nicht nachweisbar. Eine höhere Flüssigkeitssubstitution von 10 ml/kgKG/h scheint keinen nachteiligen Effekt im Sinne ei- nes Hirnödems zu haben, sondern fördert die Rehydrierung und dadurch die Durchbrechung der DKA. Ein Nutzen der Therapie durch zusätzlicher Gabe von Bikarbonat konnte nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassend unterstützen die Ergebnisse dieser Vergleichsstu- die die Empfehlung, die Insulindosierung in der Behandlung der diabetischen Ketoazidose zu reduzieren. Bei akuten Komplikationen zeigt sich dies ebenso sicher und effizient wie die empfohlene Dosis von 0,1 IE/kgKG/h. Unter der Dosierung von 0,025 IE/kgKG/h wurde die DKA zwar tendenziell langsamer durchbrochen, allerdings zeigte sich das nur im Abfall der Blutzuckerwerte als signifikant, so dass man sich fragen muss, in welchem Maße der nur geringe Zeitunterschied klinisch relevant ist. Hierfür wäre eine prospektive randomisiert kontrollierte Studie mit differenten Insulindosierungen notwendig, um aufzuzeigen, inwie- weit die Unterschiede in den Therapieschemata Einfluss haben auf Stoffwechsel, Länge des Krankenhausaufenthalts, Kosten und den weiteren Verlauf der Erkrankung.

published_or_final_version / Molecular Biology / Master / Master of Philosophy

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Diabetic patients have an increased risk of developing both micro- and macrovascular complications. It is thought that the primary lesion in the genesis of these complications is at the level of the vascular endothelium. The effects of diabetes on endothelial function can be monitored in vitro using aortae isolated from streptozotocin-diabetic rats. This project found that two months of untreated diabetes resulted in a profound deficit in maximum endothelium-dependent relaxation to cumulative doses of acetylcholine in phenylepherine precontracted aortae. Treatment of rats with the antioxidants vitamin E and trientine from the induction of diabetes prevented the development of the deficit in endothelium-dependent relaxation, suggesting that increased levels of oxidative stress in diabetes contribute to abnormal endothelial function. Compensation for impaired essential fatty acid metabolism in diabetic rats with evening primrose oil partially prevented the development of defective aortic endothelium-dependent relaxation, implication this hyperglycaemia-induced metabolic disturbance in diabetic endothelial dysfunction. Diabetes is also associated with impaired penis erectile performance and importance in animals and patients. An in vitro preparation was developed to examine the effects of streptozotocin-induced diabetes on chemical stimulation of the endothelium and electrical stimulation of the autonomic nerves of rat corpus cavernosum. Both endothelium and neurally mediated relaxation responses were found to be impaired in two month untreated diabetic rats. Treatment of diabetic rats with the antioxidants α-lipoic acid and trientine prevented the formation of defective endothelium and nerve relaxation responses, thus implicating oxidative stress in the pathogenesis of these impairments. Inhibition of defective polyol pathway activity also prevented the development of reduced endothelium and nitrergic nerve responses, thus suggesting a role for this role for this well studied metabolic abnormality in impaired corpus cavernosum function in experimental diabetes.

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