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L’énantiomère R (énantiomère cible) d’un mélange racémique d’une molécule organique est isolé par cristallisation du sel diastéréoisomère qu’il forme préférentiellement en s’associant à l’acide énantiomériquement pur R-acétyl(L)valine. Cependant l’énantiomère S (contre-énantiomère) peut aussi cristalliser sous forme d’un sel de R-acétyl(L)valine. Les solubilités des deux sels sont déterminées par des cristallisations par refroidissement en réacteur fermé. La modélisation de ces données expérimentales permet de maximiser la quantité d’énantiomère R cristallisé en sel pur en réacteur fermé à une température choisie. Cette température est ensuite augmentée : la durée de filtration des cristaux, systématiquement obtenus sous forme d’aiguilles, est avantageusement réduite. Une réduction est encore obtenue en appliquant un profil de refroidissement favorisant la croissance des cristaux : au final, l’amélioration de la filtrabilité des cristaux est corrélée aux augmentations conjointes du facteur d’élongation et de la longueur des cristaux. La cristallisation est ensuite transposée à un mode de fonctionnement continu en injectant les réactifs séparément dans un réacteur ouvert. Afin d’atteindre des performances égales à celles du réacteur fermé, le temps de passage et la concentration de la solution de R-acétyl(L)valine sont ajustés : il en résulte une productivité accrue de la cristallisation. La filtrabilité des cristaux obtenus en réacteur continu reste cependant médiocre. Bien que toujours inférieur à celui atteint en réacteur fermé optimal, le facteur d’élongation des cristaux est tout de même augmenté en optant pour une configuration de cascade de deux réacteurs continus / The R enantiomer (target enantiomer) of the racemic mixture of an organic molecule is isolated by a preferential crystallization of the salt it forms by association with the enantiomerically pur acid R-acetyl(L)valine. The S enantiomer (counter enantiomer) may somehow also crystallize under the form a R-acetyl(L)valinate salt. Solubilities of the two salts are measured by cooling crystallizations in a batch reactor, carried out for various stoechiometric conditions. The interpretation and the modelisation of the experimental data gathered lead to the maximisation of the quantity of R enantiomer crystallized as a pur salt in a batch reactor by cooling crystallization to a given temperature. This temperature is then increased : the filtration duration of the crystals, always exhibiting the shape of needles, is thus advantageously decreased. A further decrease is made possible by applying a temperature cooling profile that promotes the growth of crystals. Finally, the enhancement of the filterability of crystals is correlated to an increase of the elongation factor of crystals. The crystallization is then transposed to a continuous operating mode : reactants are injected separately in a continuous stirred tank reactor. With a view to match the results of the optimized batch reactor, the residence time and the R-acetyl(L)valine concentration are adjusted : a better productivity is then obtained, though filterability remains lower. The elongation factor is slightly increased by implementing two continous stirred tank in serie. The complete range of possible enhancements of crystals morphology by such cascades could be further studied for such needle-like crystals

Notre équipe est l’un des partenaires du projet international PoMaRé (« Invertébrésbenthiques de Polynésie, Martinique et de la Réunion »). Nous travaillons encollaboration directe avec le Dr Cécile Debitus de l’IRD en Polynésie française, sonéquipe étant notamment en charge de collecter des échantillons d’éponges marinesdans différents atolls du Pacifique.Au laboratoire, nous nous sommes intéressés particulièrement à deux espècesabondantes en Polynésie : Dactylospongia metachromia et Dactylospongia elegans.Notre travail a consisté à isoler leurs métabolites spécialisés majoritaires : lesilimaquinones, puis à réaliser diverses études autour de ces deux sesquiterpènesquinoniques épimériques. Le travail s’est organisé de la façon suivante :- Extraction des ilimaquinones : les ilimaquinones ont été isolées de l’éponge Dactylospongia metachromia avec un rendement > 3 %. Une étude de la variation de leur pourcentage respectif par rapport à la géographie de collecte de l’éponge a été entreprise. Impliquant plus d’une centaine d’échantillons, c’est la première fois qu’une étude d’une telle ampleur est réalisée. L’éponge D. elegans a également été étudiée, nos études ont révélé la présence de l’ilimaquinone mais aussi d’une structure proche : l’isospongiaquinone.- Modifications structurales autour des ilimaquinones : Par voie chimique : des modifications ont été étudiées sur les ilimaquinones afin de cerner leur réactivité, divers analogues ont ainsi été obtenus. Entre autres, les substances naturelles isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone et néomamanuthaquinone ont pu être hémisynthétisées. Lors de ces études, une nouvelle réaction a été découverte modifiant la quinone de façon surprenante dans des conditions oxydantes. Par voie enzymatique : des micro-organismes ont été utilisés pour réaliser des biotransformations sur le squelette de l’ilimaquinone, trois composés ont été obtenus. Ces modifications ont touché à la fois la décaline et la quinone de notre substrat. Une réaction de fonctionnalisation originale a d’ailleurs pu être observée pour la première fois.- Modélisation moléculaire et électrochimie : une étude de modélisation moléculaire nous a permis de calculer l’énergie de formation des ilimaquinones en nous basant sur les hypothèses de biosynthèse que nous pouvons maintenant mieux appréhender. Finalement une étude d’électrochimie nous a permis d’évaluer les propriétés oxydo-réductrices de ces molécules naturelles à fortes potentialités en termes d’activités biologiques. / Our team is one of the partners of the international project PoMaRe ("Benthic Invertebrates of Polynesia, Martinique and Reunion"). We worked directly with Dr. Cécile Debitus from the IRD in French Polynesia, her team was in charge of collecting samples of marine sponges in different atolls of the Pacific.In the laboratory, we focused particularly on two abundant species in Polynesia: Dactylospongia metachromia and Dactylospongia elegans. Our job was to isolate their major metabolites: the ilimaquinones and perform various studies around these two epimeric sesquiterpene quinones.The work was organized as follows:- Extraction of ilimaquinones: ilimaquinones were isolated from the sponge Dactylospongia metachromia with a yield > 3%. A study of the variation of their respective percentage in relation with the geography of collection was undertaken, involving more than one hundred samples. This is the first study of this scale to be achieved. The sponge D. elegans was also studied, our results revealed the presence of ilimaquinone but also a nearby structure: isospongiaquinone.- Structural modifications of ilimaquinones:* Chemical modifications: structural changes were studied on ilimaquinones to delimit their reactivity: various analogues have been obtained. Among others, natural substances isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone and neomamanuthaquinone have been obtained. In these studies, a new reaction was discovered modifying the quinone surprisingly under oxidizing conditions.* Enzymatic modifications: micro-organisms were used to carry out biotransformations on the skeleton of ilimaquinone, three compounds were obtained. These changes have affected both the decalin and the quinone of our substrate. An original reaction has also been observed for the first time.- Molecular modeling and electrochemistry: a molecular modeling study has allowed us to calculate the energy of formation of ilimaquinones based on biosynthesis assumptions that we can now better understand. Finally an electrochemistry study evaluated the redox properties of these natural molecules with high potential in terms of biological activity.