Dans cette thèse, nous proposons une méthode d'analyse de variance pour des données discrètes issues du contrôle de qualité en microbiologie. Nous étudions tout d'abord la méthode d'analyse de variance actuellement utilisée, ses avantages, inconvénients, et limites. Nous proposons une première modélisation du problème par un modèle linéaire à deux facteurs fixes imbriqués. Nous utilisons la méthode d'analyse de déviance pour développer des tests de significativité des facteurs, qui s'avèrent efficaces sur des données d'essais interlaboratoires en microbiologie. Nous présentons ensuite une modélisation à facteurs aléatoires. Le caractère aléatoire des facteurs permet de caractériser la surdispersion des résultats de dénombrement en microbiologie, ce qui constitue l'un des objectifs principaux de ce travail. Le modèle développé correspond à un Modèle Linéaire Généralisé Hiérarchique Gamma-Poisson à trois facteurs aléatoires. Nous proposons alors une méthode d'estimation des effets fixes et aléatoires, ainsi que des paramètres de dispersion associés aux facteurs. Nous présentons des applications pratiques de cette méthode à des données d'essais interlaboratoires en microbiologie, qui prouvent l’ajustement du modèle aux données réelles. Nous proposons également une méthode de test de la significativité des facteurs, ainsi qu'une nouvelle méthode d'évaluation de la performance analytique des laboratoires participants à un essai. Nous présentons enfin une distribution presque-exacte du produit de variables aléatoires indépendantes de loi Gamma Généralisées, permettant d’effectuer des tests de détection de résultats de dénombrement aberrants. / In this thesis, we propose an analysis of variance method for discrete data from quality control in microbiology. To identify the issues of this work, we start by studying the analysis of variance method currently used in microbiology, its benefits, drawbacks, and limits. We propose a first model to respond the problem, corresponding to a linear model with two nested fixed factors. We use the analyse of deviance method to develop significance tests, that proved to be efficient on data sets of proficiency testings in microbiology. We then introduce a new model involving random factors. The randomness of the factors allow to assess and to caracterize the overdispersion observed in results of counts from proficiency testings in microbiology, that is one of the main objectives of this work. The new model corresponds to a Gamma-Poisson Hierarchical Generalized Linear Model with three random factors. We propose a method based on this model to estimate dispersion parameters, fixed, and random effects. We show practical applications of this method to data sets of proficiency testings in microbiology, that prove the goodness of fit of the model to real data. We also develop significance tests of the random factors from this new model, and a new method to assess the performance of the laboratories taking part in a proficiency testing. We finally introduce a near-exact distribution for the product of independent generalized Gamma random variables, in order to characterize the intensity of the Poisson distribution of the model. This approximation, developped from a factorization of the characteristic function, is very precise and can be used to detect outliers.

Cette thèse présente des méthodes de traitement de données de comptage en particulier et des données discrètes en général. Il s'inscrit dans le cadre d'un projet stratégique du CRNSG, nommé CC-Bio, dont l'objectif est d'évaluer l'impact des changements climatiques sur la répartition des espèces animales et végétales. Après une brève introduction aux notions de biogéographie et aux modèles linéaires mixtes généralisés aux chapitres 1 et 2 respectivement, ma thèse s'articulera autour de trois idées majeures. Premièrement, nous introduisons au chapitre 3 une nouvelle forme de distribution dont les composantes ont pour distributions marginales des lois de Poisson ou des lois de Skellam. Cette nouvelle spécification permet d'incorporer de l'information pertinente sur la nature des corrélations entre toutes les composantes. De plus, nous présentons certaines propriétés de ladite distribution. Contrairement à la distribution multidimensionnelle de Poisson qu'elle généralise, celle-ci permet de traiter les variables avec des corrélations positives et/ou négatives. Une simulation permet d'illustrer les méthodes d'estimation dans le cas bidimensionnel. Les résultats obtenus par les méthodes bayésiennes par les chaînes de Markov par Monte Carlo (CMMC) indiquent un biais relatif assez faible de moins de 5% pour les coefficients de régression des moyennes contrairement à ceux du terme de covariance qui semblent un peu plus volatils. Deuxièmement, le chapitre 4 présente une extension de la régression multidimensionnelle de Poisson avec des effets aléatoires ayant une densité gamma. En effet, conscients du fait que les données d'abondance des espèces présentent une forte dispersion, ce qui rendrait fallacieux les estimateurs et écarts types obtenus, nous privilégions une approche basée sur l'intégration par Monte Carlo grâce à l'échantillonnage préférentiel. L'approche demeure la même qu'au chapitre précédent, c'est-à-dire que l'idée est de simuler des variables latentes indépendantes et de se retrouver dans le cadre d'un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) conventionnel avec des effets aléatoires de densité gamma. Même si l'hypothèse d'une connaissance a priori des paramètres de dispersion semble trop forte, une analyse de sensibilité basée sur la qualité de l'ajustement permet de démontrer la robustesse de notre méthode. Troisièmement, dans le dernier chapitre, nous nous intéressons à la définition et à la construction d'une mesure de concordance donc de corrélation pour les données augmentées en zéro par la modélisation de copules gaussiennes. Contrairement au tau de Kendall dont les valeurs se situent dans un intervalle dont les bornes varient selon la fréquence d'observations d'égalité entre les paires, cette mesure a pour avantage de prendre ses valeurs sur (-1;1). Initialement introduite pour modéliser les corrélations entre des variables continues, son extension au cas discret implique certaines restrictions. En effet, la nouvelle mesure pourrait être interprétée comme la corrélation entre les variables aléatoires continues dont la discrétisation constitue nos observations discrètes non négatives. Deux méthodes d'estimation des modèles augmentés en zéro seront présentées dans les contextes fréquentiste et bayésien basées respectivement sur le maximum de vraisemblance et l'intégration de Gauss-Hermite. Enfin, une étude de simulation permet de montrer la robustesse et les limites de notre approche. / This thesis presents some estimation methods and algorithms to analyse count data in particular and discrete data in general. It is also part of an NSERC strategic project, named CC-Bio, which aims to assess the impact of climate change on the distribution of plant and animal species in Québec. After a brief introduction to the concepts and definitions of biogeography and those relative to the generalized linear mixed models in chapters 1 and 2 respectively, my thesis will focus on three major and new ideas. First, we introduce in chapter 3 a new form of distribution whose components have marginal distribution Poisson or Skellam. This new specification allows to incorporate relevant information about the nature of the correlations between all the components. In addition, we present some properties of this probability distribution function. Unlike the multivariate Poisson distribution initially introduced, this generalization enables to handle both positive and negative correlations. A simulation study illustrates the estimation in the two-dimensional case. The results obtained by Bayesian methods via Monte Carlo Markov chain (MCMC) suggest a fairly low relative bias of less than 5% for the regression coefficients of the mean. However, those of the covariance term seem a bit more volatile. Later, the chapter 4 presents an extension of the multivariate Poisson regression with random effects having a gamma density. Indeed, aware that the abundance data of species have a high dispersion, which would make misleading estimators and standard deviations, we introduce an approach based on integration by Monte Carlo sampling. The approach remains the same as in the previous chapter. Indeed, the objective is to simulate independent latent variables to transform the multivariate problem estimation in many generalized linear mixed models (GLMM) with conventional gamma random effects density. While the assumption of knowledge a priori dispersion parameters seems too strong and not realistic, a sensitivity analysis based on a measure of goodness of fit is used to demonstrate the robustness of the method. Finally, in the last chapter, we focus on the definition and construction of a measure of concordance or a correlation measure for some zeros augmented count data with Gaussian copula models. In contrast to Kendall's tau whose values lie in an interval whose bounds depend on the frequency of ties observations, this measure has the advantage of taking its values on the interval (-1, 1). Originally introduced to model the correlations between continuous variables, its extension to the discrete case implies certain restrictions and its values are no longer in the entire interval (-1,1) but only on a subset. Indeed, the new measure could be interpreted as the correlation between continuous random variables before being transformed to discrete variables considered as our discrete non negative observations. Two methods of estimation based on integration via Gaussian quadrature and maximum likelihood are presented. Some simulation studies show the robustness and the limits of our approach.

Cette thèse présente des méthodes de traitement de données de comptage en particulier et des données discrètes en général. Il s'inscrit dans le cadre d'un projet stratégique du CRNSG, nommé CC-Bio, dont l'objectif est d'évaluer l'impact des changements climatiques sur la répartition des espèces animales et végétales. Après une brève introduction aux notions de biogéographie et aux modèles linéaires mixtes généralisés aux chapitres 1 et 2 respectivement, ma thèse s'articulera autour de trois idées majeures. Premièrement, nous introduisons au chapitre 3 une nouvelle forme de distribution dont les composantes ont pour distributions marginales des lois de Poisson ou des lois de Skellam. Cette nouvelle spécification permet d'incorporer de l'information pertinente sur la nature des corrélations entre toutes les composantes. De plus, nous présentons certaines propriétés de ladite distribution. Contrairement à la distribution multidimensionnelle de Poisson qu'elle généralise, celle-ci permet de traiter les variables avec des corrélations positives et/ou négatives. Une simulation permet d'illustrer les méthodes d'estimation dans le cas bidimensionnel. Les résultats obtenus par les méthodes bayésiennes par les chaînes de Markov par Monte Carlo (CMMC) indiquent un biais relatif assez faible de moins de 5% pour les coefficients de régression des moyennes contrairement à ceux du terme de covariance qui semblent un peu plus volatils. Deuxièmement, le chapitre 4 présente une extension de la régression multidimensionnelle de Poisson avec des effets aléatoires ayant une densité gamma. En effet, conscients du fait que les données d'abondance des espèces présentent une forte dispersion, ce qui rendrait fallacieux les estimateurs et écarts types obtenus, nous privilégions une approche basée sur l'intégration par Monte Carlo grâce à l'échantillonnage préférentiel. L'approche demeure la même qu'au chapitre précédent, c'est-à-dire que l'idée est de simuler des variables latentes indépendantes et de se retrouver dans le cadre d'un modèle linéaire mixte généralisé (GLMM) conventionnel avec des effets aléatoires de densité gamma. Même si l'hypothèse d'une connaissance a priori des paramètres de dispersion semble trop forte, une analyse de sensibilité basée sur la qualité de l'ajustement permet de démontrer la robustesse de notre méthode. Troisièmement, dans le dernier chapitre, nous nous intéressons à la définition et à la construction d'une mesure de concordance donc de corrélation pour les données augmentées en zéro par la modélisation de copules gaussiennes. Contrairement au tau de Kendall dont les valeurs se situent dans un intervalle dont les bornes varient selon la fréquence d'observations d'égalité entre les paires, cette mesure a pour avantage de prendre ses valeurs sur (-1;1). Initialement introduite pour modéliser les corrélations entre des variables continues, son extension au cas discret implique certaines restrictions. En effet, la nouvelle mesure pourrait être interprétée comme la corrélation entre les variables aléatoires continues dont la discrétisation constitue nos observations discrètes non négatives. Deux méthodes d'estimation des modèles augmentés en zéro seront présentées dans les contextes fréquentiste et bayésien basées respectivement sur le maximum de vraisemblance et l'intégration de Gauss-Hermite. Enfin, une étude de simulation permet de montrer la robustesse et les limites de notre approche. / This thesis presents some estimation methods and algorithms to analyse count data in particular and discrete data in general. It is also part of an NSERC strategic project, named CC-Bio, which aims to assess the impact of climate change on the distribution of plant and animal species in Québec. After a brief introduction to the concepts and definitions of biogeography and those relative to the generalized linear mixed models in chapters 1 and 2 respectively, my thesis will focus on three major and new ideas. First, we introduce in chapter 3 a new form of distribution whose components have marginal distribution Poisson or Skellam. This new specification allows to incorporate relevant information about the nature of the correlations between all the components. In addition, we present some properties of this probability distribution function. Unlike the multivariate Poisson distribution initially introduced, this generalization enables to handle both positive and negative correlations. A simulation study illustrates the estimation in the two-dimensional case. The results obtained by Bayesian methods via Monte Carlo Markov chain (MCMC) suggest a fairly low relative bias of less than 5% for the regression coefficients of the mean. However, those of the covariance term seem a bit more volatile. Later, the chapter 4 presents an extension of the multivariate Poisson regression with random effects having a gamma density. Indeed, aware that the abundance data of species have a high dispersion, which would make misleading estimators and standard deviations, we introduce an approach based on integration by Monte Carlo sampling. The approach remains the same as in the previous chapter. Indeed, the objective is to simulate independent latent variables to transform the multivariate problem estimation in many generalized linear mixed models (GLMM) with conventional gamma random effects density. While the assumption of knowledge a priori dispersion parameters seems too strong and not realistic, a sensitivity analysis based on a measure of goodness of fit is used to demonstrate the robustness of the method. Finally, in the last chapter, we focus on the definition and construction of a measure of concordance or a correlation measure for some zeros augmented count data with Gaussian copula models. In contrast to Kendall's tau whose values lie in an interval whose bounds depend on the frequency of ties observations, this measure has the advantage of taking its values on the interval (-1, 1). Originally introduced to model the correlations between continuous variables, its extension to the discrete case implies certain restrictions and its values are no longer in the entire interval (-1,1) but only on a subset. Indeed, the new measure could be interpreted as the correlation between continuous random variables before being transformed to discrete variables considered as our discrete non negative observations. Two methods of estimation based on integration via Gaussian quadrature and maximum likelihood are presented. Some simulation studies show the robustness and the limits of our approach.

Il existe une grande variabilité dans la réponse aux chimiothérapies anticancéreuses. Ses sources sont diverses: génétiques, physiologiques, comorbidités, médicaments associés, etc. La marge thérapeutique de ces médicaments étant généralement étroite, une telle variabilité peut avoir de graves conséquences: toxicités graves ou absence d'effet thérapeutique. Plusieurs approches pour adapter individuellement les posologies ont été proposées: a priori (basées sur l'information génétique, la taille corporelle, les fonctions d'élimination, etc.) et a posteriori (sur les informations de mesures d'exposition au médicament et/ou effets). La modélisation à effets-mixtes de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamie (PK-PD), combinée avec une estimation bayésienne des effets individuels, est la meilleure méthode pour individualiser des schémas posologiques a posteriori. Dans cette thèse, une nouvelle approche pour ajuster les doses sur la base des prédictions données par un modèle pour les observations catégorielles de toxicité a été développée et explorée par simulation. Les aspects plus techniques concernant l'estimation des paramètres individuels ont été analysés pour déterminer les facteurs de bonne performance de la méthode. Ces travaux étaient basés sur l'exemple du syndrome mains-pieds induit par la capécitabine dans le traitement du cancer colorectal. Une revue des modèles pharmacodynamiques de données discrètes (catégorielles, de comptage, de survie) a été effectuée. Enfin, des analyses PK-PD de l'hydroxyurée dans le traitement de la drépanocytose ont été réalisées pour comparer des différentes posologies et déterminer les modalités optimales de suivi du traitement / There is high variability in response to cancer chemotherapies among patients. Its sources are diverse: genetic, physiologic, comorbidities, concomitant medications, environment, compliance, etc. As the therapeutic window of anticancer drugs is usually narrow, such variability may have serious consequences: severe (even life-threatening) toxicities or lack of therapeutic effect. Therefore, various approaches to individually tailor treatments and dosing regimens have been developed: a priori (based on genetic information, body size, drug elimination functions, etc.) and a posteriori (that is using information of measurements of drug exposure and/or effects). Mixed-effects modelling of pharmacokinetics and pharmacodynamics (PK-PD), combined with Bayesian maximum a posteriori probability estimation of individual effects, is the method of choice for a posteriori adjustments of dosing regimens. In this thesis, a novel approach to adjust the doses on the basis of predictions, given by a model for ordered categorical observations of toxicity, was developed and investigated by computer simulations. More technical aspects concerning the estimation of individual parameters were analysed to determine the factors of good performance of the method. These works were based on the example of capecitabine-induced hand-and-foot syndrome in the treatment of colorectal cancer. Moreover, a review of pharmacodynamic models for discrete data (categorical, count, time-to-event) was performed. Finally, PK-PD analyses of hydroxyurea in the treatment of sickle cell anemia were performed and used to compare different dosing regimens and determine the optimal measures for monitoring the treatment