Introduction : La réanimation est une discipline médicale récente ayant pour spécificité une surveillance rapprochée et tracée des patients et de leurs traitements. Une grande quantité de données concernant les caractéristiques des patients, leur prise en charge et leur évolution sont ainsi générées et collectées quotidiennement. La médecine basée sur les preuves oppose classiquement les études observationnelles et interventionnelles et confère à ces dernières, notamment aux études randomisées et contrôlées, un niveau de preuve scientifique supérieur.Objectifs : Décrire l’apport de l’utilisation des données observationnelles en réanimation au travers de travaux récents recourant à différentes méthodologies d’analyse. Discuter les contributions respectives qu’ont les études observationnelles et interventionnelles dans l’acquisition des connaissances scientifiques en réanimation.Méthode : Quatre études observationnelles prospectives multicentriques conduites en réanimation et publiées dans des revues à comité de relecture. Détail de la variété des outils disponibles dans la conception d’études observationnelles à travers différentes méthodes telles que l’utilisation de données en temps réel, la description de cohortes, et l’appariement sur un score de propension afin d’estimer l’effet d’un traitement. Résultats : Les différents travaux détaillés dans cette thèse décrivent la variété des apports des données observationnelles en réanimation. Ces données peuvent constituer un outil de surveillance des épidémies en temps réel comme nous l’avons montré au cours de la pandémie de grippe A H1N1 en France. Elles sont aussi indispensables à la réalisation d’études épidémiologiques telle celle que nous présentons concernant le syndrome de détresse respiratoire aigu. Nous montrons aussi comment ce type de données a remis en question la définition des groupes de sevrage de la ventilation mécanique initialement proposée par une conférence de consensus. Enfin, l’utilisation de techniques statistiques innovantes telles celles basées sur un score de propension a permis l’évaluation du bénéfice de l’utilisation de la circulation extra-corporelle à visée d’oxygénation dans les cas les plus sévères de détresse respiratoire secondaire à la grippe A H1N1.Conclusion : Les études observationnelles ne sont pas à opposer aux études interventionnelles mais apportent des résultats complémentaires et offrent des solutions alternatives lorsqu’une intervention ne peut pas être testée. Connaitre les avantages et limites de chacune des méthodes permet d’optimiser la conception des études l’interprétation des résultats. L’utilisation des données observationnelles en réanimation participe pleinement au progrès des connaissances de cette spécialité. / Introduction: Intensive care is a recent medical specialty which has the particularity to provide a close monitoring and traceability of patients and their treatments. Thus, a huge amount of data is daily collected on characteristics, management and evolution of patients. Evidence based medicine usually confronts observational and interventional studies confers to the latters, particularly randomized controlled trials, a higher scientific quality.Objective: To describe the benefit of observational data for intensive care through recent works using different analysis methods. To discuss respective benefits of observational and interventional studies for scientific knowledge in intensive care.Methods: Four prospective observational multicenter studies conducted in intensive care units and published in peer reviewed journals. Detail of the spectrum of available tools to design observational studies presenting different methods such as real time data use, cohort description and propensity matched analysis to estimate a treatment effect. Results: The studies presented in this thesis describe the different contributions of observational data for intensive care. As we demonstrated during the Influenza A H1N1 pandemics, observational data can be used for a real-time monitoring of epidemics. They are necessary to conduct epidemiological studies such as the acute respiratory distress syndrome study presented. We also show how observational data lead to question the definition of weaning from mechanical ventilation groups initially proposed by a consensus conference. Finally, innovative statistics techniques as propensity score allowed the evaluation of extracorporeal membrane oxygenation for the most severe cases of respiratory failure due the Influenza A H1N1. Conclusion: Observational studies should not be opposed to interventional studies as they provide additional results and give alternative options when an interventional cannot be tested. One must know the benefits and limits of each methods in order to optimize studies design and results interpretation. Observational data are fully part of the knowledge progress of intensive care specialty.

De nouveaux traitements comme l’immunothérapie ont été proposés en oncologie. Ils sont basés sur les mécanismes de régulation du système immunitaire. Cependant tous les patients ne répondent pas à ces nouveaux traitements. Afin de pouvoir les identifier, on mesure l’association des marqueurs immunologiques exprimés à la réponse au traitement ainsi qu’à la toxicité à l’instaurationdu traitement et leur évolution sous traitement. En situation observationnelle, l’absence de tirage au sort empêche la comparabilité des groupes et l'effet mesuré est juste une mesure d'association. Les méthodes d’inférence causalepermettent dans certains cas, après avoir identifié les sources de biais de par la construction de diagrammes acycliques dirigés (DAG), d'atteindre l’interchangeabilité conditionnelle entre exposés et non exposés etpermettent l’estimation d’effets causaux. Dans les cas les plus simples où le nombre de variables est faible, il est possible de dessiner leDAG à partir d’expertise. Dans les situations où le nombre de variables explosent, des algorithmes d’apprentissage ont été proposés pour retrouver la structure de ces graphes. Néanmoins ces algorithmes font d’une part l’hypothèse qu’aucune information n’est connue et n’ont été développés que dans les cas où les covariables sont mesurés à un seul temps. L’objectif de cette thèse est donc de développer ces méthodes d’apprentissages de graphes à des données répétées, puis d’intégrer des connaissances a priori pour améliorer l’estimation de ceux-ci. Une fois les graphes appris les modèles causaux peuvent être appliqués sur les biomarkers immunologiques répétés pour détecter ceux qui sont associés à laréponse et/ou la toxicité. / In oncology, new treatments such as immunotherapy have been proposed, which are based on regulation of the immune system. However, not all treated patient have a long-term benefit of the treatment. To identify those patients who benefit most, we measured markers of the immune system expressed at treatment initiation and across time. In an observational study, the lack of randomization makes the groups not comparable and the effect measured is just an association. In this context, causal inference methods allow in some cases, after having identified all biases by constructing a directed acyclic graph (DAG), to get close to the case of conditional exchangeability between exposed and non-exposed subjects and thus estimating causal effects.In the most simple cases, where the number of variables is low, it is possible to draw the DAG with experts’ beliefs. Whereas in the situation where the number of variables rises, learning algorithms have been proposed in order to estimate the structure of the graphs. Nevertheless, these algorithms make the assumptions that any a priori information between the markers is known and have mainly been developed in the setting in which covariates are measured only once. The objective of this thesis is to develop learning methods of graphs for taking repeated measures into account, and reduce the space search by using a priori expert knowledge. Based on these graphs, we estimate causal effects of the repeated immune markers on treatment response and/or toxicity.

Les levures du genre Candida figurent parmi les pathogènes majeurs isolés chez les patients en soins intensifs et sont responsables d'infections systémiques : les candidoses invasives. Le retard et le manque de fiabilité du diagnostic sont susceptibles d'aggraver l'état du patient et d'augmenter le risque de décès à court terme. Pour respecter les objectifs de traitement, les experts recommandent de traiter le plus précocement possible les patients à haut risque de candidose invasive. Cette attitude permet de proposer un traitement précoce aux malades atteints, mais peut entraîner un traitement inutile et coûteux et favoriser l'émergence de souches de moindre sensibilité aux antifongiques utilisés.Ce travail applique des méthodes statistiques modernes à des données observationnelles longitudinales. Il étudie l'impact des traitements antifongiques systémiques sur la répartition des quatre principales espèces de Candida dans les différents prélèvements de patients en réanimation médicale, sur leur sensibilité à ces antifongiques, sur le diagnostic des candidémies ainsi que sur le pronostic des patients. Les analyses de séries de données temporelles à l'aide de modèles ARIMA (moyenne mobile autorégressive intégrée) ont confirmé l'impact négatif de l'utilisation des antifongiques sur la sensibilité des principales espèces de Candida ainsi que la modification de leur répartition sur une période de dix ans. L'utilisation de modèles hiérarchiques sur données répétées a montré que le traitement influence négativement la détection des levures et augmente le délai de positivité des hémocultures dans le diagnostic des candidémies. Enfin, l'utilisation des méthodes d'inférence causale a montré qu'un traitement antifongique préventif n'a pas d'impact sur le pronostic des patients non neutropéniques, non transplantés et qu'il est possible de commencer une désescalade précoce du traitement antifongique entre le premier et le cinquième jour après son initiation sans aggraver le pronostic. / Candida species are among the main pathogens isolated from patients in intensive care units (ICUs) and are responsible for a serious systemic infection: invasive candidiasis. A late and unreliable diagnosis of invasive candidiasis aggravates the patient's status and increases the risk of short-term death. The current guidelines recommend an early treatment of patients with high risks of invasive candidiasis, even in absence of documented fungal infection. However, increased antifungal drug consumption is correlated with increased costs and the emergence of drug resistance whereas there is yet no consensus about the benefits of the probabilistic antifungal treatment.The present work used modern statistical methods on longitudinal observational data. It investigated the impact of systemic antifungal treatment (SAT) on the distribution of the four Candida species most frequently isolated from ICU patients', their susceptibilities to SATs, the diagnosis of candidemia, and the prognosis of ICU patients. The use of autoregressive integrated moving average (ARIMA) models for time series confirmed the negative impact of SAT use on the susceptibilities of the four Candida species and on their relative distribution over a ten-year period. Hierarchical models for repeated measures showed that SAT has a negative impact on the diagnosis of candidemia: it decreases the rate of positive blood cultures and increases the time to positivity of these cultures. Finally, the use of causal inference models showed that early SAT has no impact on non-neutropenic, non-transplanted patient prognosis and that SAT de-escalation within 5 days after its initiation in critically ill patients is safe and does not influence the prognosis.