Täglich treffen Menschen zahlreiche Entscheidungen. Häufig stellt sich dabei die Frage, ob man einer direkt verfügbaren Versuchung nachgibt oder versucht, ein in der Zukunft liegendes Ziel zu erreichen. Impulsivität und Selbstkontrolle können dabei als konfligierende Persönlichkeitseigenschaften im Entscheidungsprozess gesehen werden. In der Entscheidungsforschung wird postuliert, dass zwei getrennte Systeme existieren, die bei jeder Wahl berücksichtigt werden: ein eher impulsives und ein reflektives System. Je nach Stärke der Anteile der beiden Systeme werde eine Entscheidung getroffen. Neben behavioralen Theorien haben die Befunde der kognitiven Neurowissenschaften dazu beigetragen, den beschriebenen Systemen relevante Hirnregionen zuzuschreiben: limbische Regionen, vor allem das ventrale Striatum, werden dabei vor allem mit dem impulsiven System in Verbindung gebracht, während kortikale Strukturen, im Besonderen dorsolateraler präfrontaler (DLPFC) und anteriorer cingulärer Kortex (ACC), mit Selbstkontrolle assoziiert werden. Das Belohnungssystem ist eng mit dopaminergen Signalübertragungswegen verbunden, die unter anderem durch Gene für Dopamin- Rezeptor, -Transporter und -Abbau beeinflusst werden. Studien zur Erforschung der behavioralen Grundlagen und neuronalen Zusammenhänge menschlicher Entscheidungen haben bislang vor allem Forced-Choice-Paradigmen verwendet, bei denen sich die Probanden zwischen einer sofort verfügbaren, kleineren Belohnung und einer späteren, größeren Belohnung entscheiden müssen. Bei dieser Operationalisierung erfolgt bei jeder Entscheidung eine eindeutige Zuordnung zum impulsiven oder selbstkontrollierten System, alltägliche Entscheidungen hingegen sind meist deutlich weniger eindeutig und transparent. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein fMRT-Paradigma entwickelt, das menschliche Entscheidungen abbildet, ohne auf diese dichotome Einteilung zurückzugreifen. So sollten mithilfe des Versuchsresistenz-Paradigmas (VR-Paradigma) sowohl Belohnungsareale aktiviert, als auch schwierige Entscheidungen abgebildet werden. Dabei wurden den Probanden in neun Blöcken jeweils zwanzig kleine Geldbeträge (zwischen einem und 99 Cent) angeboten, von denen pro Block nur fünf gutgeschrieben werden konnten. Es wurden zwei aufeinander aufbauende Studien an unterschiedlichen Stichproben durchgeführt: Im Rahmen der ersten Studie wurden 53 männliche Studenten untersucht. Neben dem VR-Paradigma wurden psychologische Fragebögen erhoben, bei 30 Probanden erfolgte außerdem eine genetische Analyse hinsichtlich dreier Dopamin-assoziierter Polymorphismen (COMT Val158Met, DAT1 und DRD2/ANKK1 Taq 1A). In einer zweiten Studie wurden die Daten 16 männlicher alkoholabhängiger Patienten sieben bis 14 Tage nach Beginn eines Entzugs und 16 männlicher Kontrollprobanden analysiert. Diese wurden ebenfalls dem VR-Paradigma unterzogen und begleitend mithilfe psychologischer Fragebögen untersucht. Bei der Auswertung wurden die Entscheidungen im Sinne eines 2x2-Designs nach Antwort (Ja oder Nein) und Höhe (Hoch (≥ individuellem Median der gutgeschriebenen Beträge) oder Niedrig (< individuellem Median) eingeteilt. Dabei sollten Belohnungsreaktionen vor allem bei höheren Beträgen auftreten, während schwierige Entscheidungen und Versuchungsresistenz über die Ablehnung hoher Beträge und die Annahme niedriger Beträge abgebildet werden. Die Auswertung der ersten Studie erbrachte einen signifikanten Unterschied der Reaktionszeiten im VR-Paradigma bezogen auf die Höhe der angebotenen Beträge und die Interaktion von Antwort und Höhe, wobei die Ablehnung eines hohen Betrags die längsten Reaktionszeiten hervorrief. Bei hohen im Vergleich zu niedrigen Beträgen konnten Aktivierungen im bilateralen ventralen Striatum, rechten DLPFC, ACC, in der bilateralen Insula und im inferioren parietalen Lobus (IPL) nachgewiesen werden. Bei der Ausübung von Versuchungsresistenz (Interaktion der Haupteffekte) wurde dagegen der linke DLPFC aktiviert. Im Rahmen einer Konnektivitätsanalyse (psychophysiologische Interaktionen) konnte eine Korrelation der Aktivierung des linken DLPFC mit dem ventralen Striatum nur bei hohen abgelehnten Beträgen, nicht aber bei niedrigen zurückgewiesenen Beträgen gefunden werden. Bezüglich der Verbindung zwischen neuronaler Aktivierung und Persönlichkeit konnten Zusammenhänge der Belohnungsreaktion mit hohen Werten auf Impulsivitätsskalen und für Risikoverhalten sowie niedrigen Werten für Selbstkontrolle nachgewiesen werden. Für die Aktivierung in Kontrollarealen bei Versuchungsresistenz konnte ein entgegengesetzter Effekt beobachtet werden. Die Auswertung der genetischen Daten ergab eine signifikante stärkere Aktivierung des ventralen Striatums bei 10R- Homozygoten. Bei 10R-Homozygoten liegt eine erhöhte Zahl von Dopamin-Transportern an der Synapse vor, was am ehesten zu einer verringerten Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt führt. Die Auswertung von Studie 2 erbrachte signifikante Unterschiede der Reaktionszeiten nur bezüglich der Höhe der angebotenen Belohnung, die Gruppenzugehörigkeit (Patient- Kontrolle) und die Interaktion der Haupteffekte hatten keinen Einfluss. Die Patienten behielten signifikant häufiger eine Kaufoption bis zum Ende eines Blocks übrig. Bei der neuronalen Aktivierung konnte eine stärkere Aktivierung des linken DLPFC und linken IPL bei Patienten nachgewiesen werden. Außerdem fanden sich signifikant höhere Werte auf impulsivitätsassoziierten Persönlichkeitsskalen für Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten mit dem neu entwickelten VR-Paradigma neuronale Aktivierungen in Belohnungs- (v.a. ventrales Striatum) und Kontrollarealen (v.a. linker DLPFC und ACC) nachgewiesen werden. Außerdem scheint eine Konnektivität zwischen DLPFC und ventralem Striatum abhängig von der Notwendigkeit zur Ausübung kognitiver Kontrolle zu bestehen. Das Ausmaß neuronaler Aktivierung war mit Persönlichkeitsmaßen von Impulsivität und Selbstkontrolle korreliert, hier haben also interindividuelle Unterschiede in neuronaler Aktivierung Auswirkungen auf die Persönlichkeit. Der gefundene Einfluss des DAT1-Gens steht im Gegensatz zu bisherigen Befunden, dies kann mit der unterschiedlichen Operationalisierung zusammenhängen. Unterschiede zwischen alkoholabhängigen Patienten und Kontrollen hinsichtlich einer stärkeren Aktivierung in Kontrollarealen bei Patienten lassen vermuten, dass Patienten einen höheren kognitiven Aufwand zur Kontrollausübung aufwenden müssen. Mithilfe des neuartigen Versuchungsresistenz-fMRT-Paradigmas zur Versuchungsresistenz werden bekannte Hirnregionen im Entscheidungsprozess angesprochen und es bietet darüber hinaus neue Einblicke in Interaktionseffekte. Weiterführende Studien können über eine Anwendung des Paradigmas an einer größeren klinischen Stichprobe in Verbindung mit genetischer Analytik neue Einblicke in Suchtmechanismen und deren Aufrechterhaltung ermöglichen.

Täglich treffen Menschen zahlreiche Entscheidungen. Häufig stellt sich dabei die Frage, ob man einer direkt verfügbaren Versuchung nachgibt oder versucht, ein in der Zukunft liegendes Ziel zu erreichen. Impulsivität und Selbstkontrolle können dabei als konfligierende Persönlichkeitseigenschaften im Entscheidungsprozess gesehen werden. In der Entscheidungsforschung wird postuliert, dass zwei getrennte Systeme existieren, die bei jeder Wahl berücksichtigt werden: ein eher impulsives und ein reflektives System. Je nach Stärke der Anteile der beiden Systeme werde eine Entscheidung getroffen. Neben behavioralen Theorien haben die Befunde der kognitiven Neurowissenschaften dazu beigetragen, den beschriebenen Systemen relevante Hirnregionen zuzuschreiben: limbische Regionen, vor allem das ventrale Striatum, werden dabei vor allem mit dem impulsiven System in Verbindung gebracht, während kortikale Strukturen, im Besonderen dorsolateraler präfrontaler (DLPFC) und anteriorer cingulärer Kortex (ACC), mit Selbstkontrolle assoziiert werden. Das Belohnungssystem ist eng mit dopaminergen Signalübertragungswegen verbunden, die unter anderem durch Gene für Dopamin- Rezeptor, -Transporter und -Abbau beeinflusst werden. Studien zur Erforschung der behavioralen Grundlagen und neuronalen Zusammenhänge menschlicher Entscheidungen haben bislang vor allem Forced-Choice-Paradigmen verwendet, bei denen sich die Probanden zwischen einer sofort verfügbaren, kleineren Belohnung und einer späteren, größeren Belohnung entscheiden müssen. Bei dieser Operationalisierung erfolgt bei jeder Entscheidung eine eindeutige Zuordnung zum impulsiven oder selbstkontrollierten System, alltägliche Entscheidungen hingegen sind meist deutlich weniger eindeutig und transparent. Aus diesem Grund wurde im Rahmen der vorliegenden Arbeit ein fMRT-Paradigma entwickelt, das menschliche Entscheidungen abbildet, ohne auf diese dichotome Einteilung zurückzugreifen. So sollten mithilfe des Versuchsresistenz-Paradigmas (VR-Paradigma) sowohl Belohnungsareale aktiviert, als auch schwierige Entscheidungen abgebildet werden. Dabei wurden den Probanden in neun Blöcken jeweils zwanzig kleine Geldbeträge (zwischen einem und 99 Cent) angeboten, von denen pro Block nur fünf gutgeschrieben werden konnten. Es wurden zwei aufeinander aufbauende Studien an unterschiedlichen Stichproben durchgeführt: Im Rahmen der ersten Studie wurden 53 männliche Studenten untersucht. Neben dem VR-Paradigma wurden psychologische Fragebögen erhoben, bei 30 Probanden erfolgte außerdem eine genetische Analyse hinsichtlich dreier Dopamin-assoziierter Polymorphismen (COMT Val158Met, DAT1 und DRD2/ANKK1 Taq 1A). In einer zweiten Studie wurden die Daten 16 männlicher alkoholabhängiger Patienten sieben bis 14 Tage nach Beginn eines Entzugs und 16 männlicher Kontrollprobanden analysiert. Diese wurden ebenfalls dem VR-Paradigma unterzogen und begleitend mithilfe psychologischer Fragebögen untersucht. Bei der Auswertung wurden die Entscheidungen im Sinne eines 2x2-Designs nach Antwort (Ja oder Nein) und Höhe (Hoch (≥ individuellem Median der gutgeschriebenen Beträge) oder Niedrig (< individuellem Median) eingeteilt. Dabei sollten Belohnungsreaktionen vor allem bei höheren Beträgen auftreten, während schwierige Entscheidungen und Versuchungsresistenz über die Ablehnung hoher Beträge und die Annahme niedriger Beträge abgebildet werden. Die Auswertung der ersten Studie erbrachte einen signifikanten Unterschied der Reaktionszeiten im VR-Paradigma bezogen auf die Höhe der angebotenen Beträge und die Interaktion von Antwort und Höhe, wobei die Ablehnung eines hohen Betrags die längsten Reaktionszeiten hervorrief. Bei hohen im Vergleich zu niedrigen Beträgen konnten Aktivierungen im bilateralen ventralen Striatum, rechten DLPFC, ACC, in der bilateralen Insula und im inferioren parietalen Lobus (IPL) nachgewiesen werden. Bei der Ausübung von Versuchungsresistenz (Interaktion der Haupteffekte) wurde dagegen der linke DLPFC aktiviert. Im Rahmen einer Konnektivitätsanalyse (psychophysiologische Interaktionen) konnte eine Korrelation der Aktivierung des linken DLPFC mit dem ventralen Striatum nur bei hohen abgelehnten Beträgen, nicht aber bei niedrigen zurückgewiesenen Beträgen gefunden werden. Bezüglich der Verbindung zwischen neuronaler Aktivierung und Persönlichkeit konnten Zusammenhänge der Belohnungsreaktion mit hohen Werten auf Impulsivitätsskalen und für Risikoverhalten sowie niedrigen Werten für Selbstkontrolle nachgewiesen werden. Für die Aktivierung in Kontrollarealen bei Versuchungsresistenz konnte ein entgegengesetzter Effekt beobachtet werden. Die Auswertung der genetischen Daten ergab eine signifikante stärkere Aktivierung des ventralen Striatums bei 10R- Homozygoten. Bei 10R-Homozygoten liegt eine erhöhte Zahl von Dopamin-Transportern an der Synapse vor, was am ehesten zu einer verringerten Verfügbarkeit von Dopamin im synaptischen Spalt führt. Die Auswertung von Studie 2 erbrachte signifikante Unterschiede der Reaktionszeiten nur bezüglich der Höhe der angebotenen Belohnung, die Gruppenzugehörigkeit (Patient- Kontrolle) und die Interaktion der Haupteffekte hatten keinen Einfluss. Die Patienten behielten signifikant häufiger eine Kaufoption bis zum Ende eines Blocks übrig. Bei der neuronalen Aktivierung konnte eine stärkere Aktivierung des linken DLPFC und linken IPL bei Patienten nachgewiesen werden. Außerdem fanden sich signifikant höhere Werte auf impulsivitätsassoziierten Persönlichkeitsskalen für Patienten im Vergleich zu Kontrollen. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnten mit dem neu entwickelten VR-Paradigma neuronale Aktivierungen in Belohnungs- (v.a. ventrales Striatum) und Kontrollarealen (v.a. linker DLPFC und ACC) nachgewiesen werden. Außerdem scheint eine Konnektivität zwischen DLPFC und ventralem Striatum abhängig von der Notwendigkeit zur Ausübung kognitiver Kontrolle zu bestehen. Das Ausmaß neuronaler Aktivierung war mit Persönlichkeitsmaßen von Impulsivität und Selbstkontrolle korreliert, hier haben also interindividuelle Unterschiede in neuronaler Aktivierung Auswirkungen auf die Persönlichkeit. Der gefundene Einfluss des DAT1-Gens steht im Gegensatz zu bisherigen Befunden, dies kann mit der unterschiedlichen Operationalisierung zusammenhängen. Unterschiede zwischen alkoholabhängigen Patienten und Kontrollen hinsichtlich einer stärkeren Aktivierung in Kontrollarealen bei Patienten lassen vermuten, dass Patienten einen höheren kognitiven Aufwand zur Kontrollausübung aufwenden müssen. Mithilfe des neuartigen Versuchungsresistenz-fMRT-Paradigmas zur Versuchungsresistenz werden bekannte Hirnregionen im Entscheidungsprozess angesprochen und es bietet darüber hinaus neue Einblicke in Interaktionseffekte. Weiterführende Studien können über eine Anwendung des Paradigmas an einer größeren klinischen Stichprobe in Verbindung mit genetischer Analytik neue Einblicke in Suchtmechanismen und deren Aufrechterhaltung ermöglichen.

Diese Arbeit ist Teil des Toxnetz-Projekts des Fachbereichs Toxikologie an der Universität Leipzig und behandelt Themen rund um den Botenstoff Dopamin. Es wurden hierfür Texte und Essays zu Funktionen, Mechanismen, Hirnarealen und Krankheitsbildern geschrieben, die den Studierenden der Toxikologie als Lernhilfe und Wissensspeicher dienen sollen. Ausführliche Erläuterungen finden sich zu den vier dopaminergen Projektionsbahnen und ihren Interaktionen mit den Basalganglien, dem präfrontalen Cortex, dem Hippocampus und der Amygdala. Die Rolle von Dopamin bei Motivation, Belohnung, Lernen, Gedächtnisbildung und Aufmerksamkeit wird ebenso beleuchtet, wie die bei der Parkinson Krankheit, Schizophrenie, ADHS und Drogensucht.

In the present study 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A receptor knockout mice (KO), mice overexpressing the 5-HT1A receptor (OE), and wild-type (WT) mice were used to investigate the influence of 5-HT1A receptor on the development of the serotonergic system in the brain, from the embryonic day 12.5 to the postnatal day 15.5. Neither the absence nor the overexpression of 5-HT1A receptor influenced the development and differentiation of serotonergic neurons in the raphe area of the mouse brain. However, a delay in the initial development of the serotonergic projections to the mesencephalic tegmentum, cerebral cortex and hypothalamus was observed in both transgenic mice lines. The brain levels of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid were significantly higher in both transgenic mice lines during the late embryonic and early postnatal periods as compared to WT mice. An increase in the turnover of 5-HT was not observed before the early postnatal period. Both the absence and the overexpression of 5-HT1A receptor delayed the development of the dopaminergic system of the mesencephalic tegmentum in the early embryonic period. In OE mice the postnatal development of the noradrenergic system appeared to be exaggerated. The immunoreactivity for the neurotrophic protein S100ß was higher in the cerebral cortex, striatum and hippocampus of OE mice as compare to WT and KO mice. The expression of synaptic proteins, such as synapatobrevin and synaptotagmin was reduced in KO and OE mice during the early embryonic period. This reduction may be linked to the delayed development of the serotonergic projections and the dopaminergic system. In addition, no influence of 5-HT1A receptor mutations on the myelination of the brain was observed. Zusammenfassung In der vorliegenden Arbeit wurden die 5-Hydroxytryptamin (5-HT)1A Rezeptor Knockout (KO), überexprimierenden (ÜE) Mäuse und die Wild-Typ (WT) Mäuse, in den Entwicklungsperioden vom embryonalen Tag 12,5 bis postnatalen Tag 15,5 untersucht, um weitere Informationen über den Einfluss vom 5-HT1A Rezeptor auf die Entwicklung des serotonergen Systems im Gehirn zu erhalten. Sowohl das Fehlen des 5-HT1A Rezeptors als auch dessen Überexpression hatten zwar keinen Einfluss auf die Entwicklung und Differenzierung der serotonergen Neurone in den Raphe Regionen, verzögerte aber die erste Entwicklung der serotonergen Innervierungen im mesencephalen Tegmentum, Hypothalamus und cerebralen Cortex. In den späten embryonalen und insbesondere frühpostnatalen Perioden waren die 5-HT- und 5-HIAA-Spiegel bei KO und ÜE Mäusen im Vergleich zu WT Mäusen signifikant erhöht. Eine Erhöhung des 5-HT Turnovers wurde erst in der frühpostnatalen Periode beobachtet. Auch die Entwicklung des dopaminergen Systems im Mesencephalon war in der frühen embryonalen Periode sowohl bei KO als auch bei ÜE Mäusen verlangsamt. Die Überexpression des 5-HT1A Rezeptors begünstigte möglicherweise die postnatale Entwicklung des noradrenergen Systems. Bei ÜE Mäusen war die Immunreaktivität des neurotrophen Proteins S100? im cerebralen Cortex, Hippocampus und Striatum stärker als bei WT und KO Mäusen. Die Expression der synaptischen Proteine wie Synaptobrevin und Synaptotagmin war sowohl bei KO als auch bei ÜE Mäusen in der frühen embryonalen Periode verzögert. Dies könnte mit der verzögerten Entwicklung der serotonergen Projektionen und des dopaminergen Systems in Zusammenhang stehen. Darüber hinaus hatten transgene Veränderungen am 5-HT1A Rezeptor keinen Einfluss auf die Myelinisierung im Gehirn der Maus. Schlagwörter: serotonerges System, Entwicklung des Gehirns, 5-HT1A Rezeptor, transgene Mäuse, dopaminerges System, noradrenerges System, S100ß, Synaptisches Protein, Myelinisierung / In the present study 5-hydroxytryptamine (5-HT) 1A receptor knockout mice (KO), mice overexpressing the 5-HT1A receptor (OE), and wild-type (WT) mice were used to investigate the influence of 5-HT1A receptor on the development of the serotonergic system in the brain, from the embryonic day 12.5 to the postnatal day 15.5. Neither the absence nor the overexpression of 5-HT1A receptor influenced the development and differentiation of serotonergic neurons in the raphe area of the mouse brain. However, a delay in the initial development of the serotonergic projections to the mesencephalic tegmentum, cerebral cortex and hypothalamus was observed in both transgenic mice lines. The brain levels of 5-HT and 5-hydroxyindoleacetic acid were significantly higher in both transgenic mice lines during the late embryonic and early postnatal periods as compared to WT mice. An increase in the turnover of 5-HT was not observed before the early postnatal period. Both the absence and the overexpression of 5-HT1A receptor delayed the development of the dopaminergic system of the mesencephalic tegmentum in the early embryonic period. In OE mice the postnatal development of the noradrenergic system appeared to be exaggerated. The immunoreactivity for the neurotrophic protein S100ß was higher in the cerebral cortex, striatum and hippocampus of OE mice as compare to WT and KO mice. The expression of synaptic proteins, such as synapatobrevin and synaptotagmin was reduced in KO and OE mice during the early embryonic period. This reduction may be linked to the delayed development of the serotonergic projections and the dopaminergic system. In addition, no influence of 5-HT1A receptor mutations on the myelination of the brain was observed.