No description available.

No description available.

Ocular drug delivery remains a challenge due to the anatomical and physiological barriers of the eye. Topical drops have poor penetration and side effects, and injections are highly invasive; an alternative approach is transscleral delivery. Sustained drug release systems utilizing this delivery pathway are non-invasive yet provide extended treatment periods with single doses. Specifically, such systems would be beneficial for treating pediatric populations for diseases such as retinoblastoma and myopia. A chemo-preventative treatment for retinoblastoma, a childhood ocular cancer, has been proposed utilizing CdK inhibitors such as roscovitine and R547. Myopia, a more common, chronic condition in children, can be treated with atropine, though the dosing must be tightly controlled. Three novel delivery systems have been developed in this work to deliver these drugs, generating potential treatment platforms for these conditions. Contact lenses have been investigated previously to deliver various therapeutics, as they act as a slow, equilibrating reservoir, and the prolonged corneal residence time improves bioavailability. Silicone lenses, with their ability for continuous wear, have been explored looking at various material compositions and drug loading levels and techniques to confirm the feasibility of this system for these conditions (Chapter 2). This work has been extended to include covalent tethers for roscovitine, ensuring that it is able to survive a more commercially-relevant synthesis and providing additional ways to tailor the drug release profiles (Chapter 3). Alternatively, amphiphiles, which can self-assemble in the presence of excess water, have been explored for their drug delivery potential. Novel materials consisting of oleoylethanolamide and linoleoylethanolamide were developed to exhibit cubic phase transitions at physiologically relevant conditions, and their subsequent drug release characteristics were explored (Chapter 4). Silicone-based materials have broad usages as biomaterials, and a novel approach of incorporating PEG into the material without the use of metal catalysts were explored (Chapter 5). These exhibited a significant reduction in protein fouling, and material compositions were further iterated on, and their subsequent drug delivery capabilities were examined (Chapter 6). Overall, these three approaches have been able to successfully delivery roscovitine, R547 and atropine in non-invasive manners that have the potential to be an appropriate treatment for the childhood conditions they are intended to treat. / Dissertation / Doctor of Philosophy (PhD) / Sustained ocular drug delivery is critical to minimize side effects, maximize compliance and improve the clinical outcomes experienced by the patient. This is particularly true in pediatric applications, such as retinoblastoma and myopia. The objective of this thesis is to create drug delivery systems that could be used to treat these childhood conditions, with a focus on non-invasive delivery technologies. In this project, contact lenses are explored as drug delivery vehicles for two drugs which can be used to treat retinoblastoma and myopia. Multiple materials and drug loading are explored to create a sustained drug delivery system that meets the needs of these conditions. This is then expanded into examining systems that fit within current commercial manufacturing practices, creating a delivery system that meets the demands of the disease and industry. Alternative delivery systems that could be utilized as inserts are also explored. A lipid based system, whose materials are native to the body, are explored as a unique system capable of delivering drugs in a controlled fashion under specific hydration and temperature conditions. Alternatively, a silicone-based system is explored, whose unique chemistry eliminates many of the prohibitive biological side effects seen with these materials, allowing for a sustained drug delivery system for these ocular conditions.

Intracellular pathogens like <i>Salmonella</i> have developed various mechanisms to evade host defenses, and they can establish infections. Treatment and eradication are difficult due to our inability in achieving the optimum concentrations of cell-impermeable aminoglycosides like gentamicin within these cells. In this dissertation, we hypothesize that developing a novel core-shell methodology for incorporating high amounts of gentamicin into the cores with either hydrophilic or amphiphilic shell will be more effective than the free gentamicin in clearing intracellular <i>Salmonella</i> infection. Hydrophilic core-shell nanostructures (N1) were made with block co-polymers of poly (ethylene oxide-<i>b</i>-sodium acrylate) blended with sodium polyacrylate (PAA^-+Na) and complexed with the polycationic antibiotic gentamicin. N1 showed 20-25 fold higher gentamicin loading than the currently existing materials and reduced numbers of viable <i>Salmonella</i> in the liver and spleen compared to free gentamicin. To further improve the rate and route of uptake, the shell of the nanostructures were made amphiphilic by incorporating pluronics F68 (PPO)₆₈ in the block copolymer. We showed that core-shell nanostructures encapsulating gentamicin having (PPO)₆₈ in the shell (N2) enhances the rate and modulates the route of uptake into macrophages, thus promoting significant reduction in the intracellular <i>Salmonella in-vitro</i> and <i>in-vivo</i>. The main drawback of N2 was its poor stability at physiological pH of 7.4, 0.1 M NaCl. Therefore, core-shell nanostructures encapsulating gentamicin containing pluronic P85 (PPO)₈₅ in the shell (N3) with improved colloidal and ionic stability were designed. N3 achieved significant intracellular reduction of vacuolar <i>Salmonella</i> (0.53 log₁₀) and cytoplasm resident <i>Listeria</i> (3.11 log₁₀) compared to free gentamicin in-vitro. However, greater reduction of <i>Listeria</i> suggested that sub-cellular localization of bacterium influences targeting by N3. Even though oral administration of N3 was not effective compared to free gentamicin, parenteral (I.P.) administration significantly reduced the intracellular <i>Salmonella</i> from liver and spleen compared to free gentamicin and appeared to have no abnormal <i>in-vivo</i> toxicity. In summary, core-shell nanostructures encapsulating gentamicin (N) with improved encapsulation efficiency and different shell chemistry (N1, N2 and N3) were developed with enhanced efficacy against intracellular Salmonella. The novel gentamicin delivery approach developed in this study may be applicable for therapy of many intracellular infections. / Ph. D.

Η ληψη φαρμακου με τη μεσολαβηση ενος φορεα έχει αναδειχθεί ως μια ισχυρη μεθολογια θεραπειας ποικιλων παθολογιων. Για να βελτιωθει ο θεραπευτικος δεικτης τοσο των παραδοσιακων οσο και των πρωτοπορων φαρμακων, νανοσωματιδια σχεδιαστηκαν αριστοποιωντας το μεγεθος και τα επιφανειακα χαρακτηριστικα, ωστε να βελτιωσουν την αποτελεσματικοτητα των φαρμακων σε συγκεκριμενους ιστους, τον ελεγχο πανω στην κινητικη της αποδεσμευσης, την προστασια του δραστικου παραγοντα ή συνδυασμο ολων των παραπανω. Παραγοντες αντιθεσης μπορουν επισης να ενσωματωθουν σε νανοσωματιδια για διαγνωστικους σκοπους ογκων. Η μοναδικη παθοφυσιολογια μεμονομενων ογκων, οπως η αυξημενη τους διαπερατοτητα, το φαινομενο παρακρατησης και το οξινο μικροπεριβαλλον, επιτρεπει την παθητικη συσσωρευση νανοσωματιδιων στους ογκους με τη χρηση ενδοφλεβιων ενεσεων. Για τη θεραπευτικη αριστοποιηση, διεγειρο-εξαρτωμενοι νανοφορεις εχουν αναδειχθει ως καινοτομες προγραμματιζομενες πλατφορμες παραδοσης φαρμακων, οπου το ιδιο το συστημα παραδοσης γινεται ενεργος μετοχος, παρα παθητικο οχημα, επιτρεποντας την εξειδικευμενη αποκριση του νανοσωματιδιου σε παθολογικες “ενεργοποιησεις”. Η αποτελεσματικοτητα εξυπνων συστηματων παραδοσης, βασισμενων σε νανοσωματιδια, ενισχυεται απο χαρακτηριστικα τους οπως η μειωμενη συχνοτητα δοσεων, ο βελτιωμενος δεικτης ασφαλειας και η θεραπευτικη τους αποτελεσματικοτητα. Επιπλεον της συστημικης χορηγησης, η τοπικη αποδεσμευση φαρμακων μπορει να επιτευχθει χρησιμοποιωντας μακροσκοπικες θηκες φαρμακου κοντα στο στοχο. Αναμεσα σε ποικιλα συστηματα που μελετηθηκαν για αυτην την προσεγγιση, in situ συντιθεμενα βιουλικα, ανταποκρινομενα σε περιβαλλοντικα ερεθισματα, εχουν κερδισει σημαντικη προσοχη, λογω του μη διεισδυτικου χαρακτηρα τους, της μειωσης των παρενεργειων σχετιζομενων με τη συστημικη χορηγηση και του καλυτερου ελεγχου πανω στη βιοδιασπορας τους. Με σκοπο την περαιτερω αριστοποιηση του φαρμακοκινητικου προφιλ των μακροσκοπικων αποθηκων, συνθετα συστηματα ισως αποδειχθουν αποτελεσματικοτερα για τον ελεγχο της απελευθερωσης του φαρμακου. Αυτη η διατριβη εστιαζει στην αναπτυξη νανοδομημενων συνθετων συστηματων για εφαρμογες στην απελευθερωση φαρμακων, με ξεχωριστη εμφαση στο σχηματισμο πολυπλοκων νανοφορεων που θα αποτελεσουν στεγαστρα για την ελεγχομενη απελευθερωση μιας ποικιλιας θεραπευτικων παραγοντων. Καταρχην ενα βιοσυμβατο, διττα pH-ελεγχομενο poly(2-vinyl pyridine)-b-poly(acrylic acid)-b-poly(n-butylmethacrylate) (P2VP-PAA-PnBMA) triblock terpolymer μελετηθηκε ως ενας ενεσιμος πηκτωματοποιητης. Αυτο το τριπολυμερες εμφανιζει μια αποτομη pH-επαγομενη μεταβαση φασεων σε τιμες πανω απο 5 και σχηματιζει μια ισχυρη υδρογελη κατω απο φυσιολογικες συνθηκες. Μελετηθηκε η ενσωματωση νανοφορεων λιποσωματων, που φερουν ενα υδροφιλο παραγοντα μεσα σε αυτην την ενεσιμη υδρογελη. Η ενθυλακωση των PC/Chol λιποσωματιων τα οποια φερουν καλσείνη, ως προτυπο υδροφιλικο παραγοντα, επεδειξε αριστο ελεγχο στην απελευθερωση του φαρμακου, σε χρονικη διαρκεια εφαμιλλη των θεραπειων, το οποιο θα μπορουσε περαιτερω να διαμορφωθει ρυθμιζοντας την συγκεντρωση του πηκτωματοποιητη. Συμπληρωματικα σε αυτο, η ερευνα εστιαστηκε στην αναπτυξη καινοτομων συνθετων συστηματων μεσω της επεκτασης της φυσης των συστατικων μερων προς την αυξημενη ανθεκτικοτητα του κυριου φορεα, τη βιοσυμβατοτητα και την αποκριση σε ερεθισματα σε ενα στενοτερο πλαισιο, καταλληλοτερο για εφαρμογες in vivo. Εχοντας υποψη τα εγγενη πλεονεκτηματα των πολυμερικων κυστιδιων εναντι των λιπιδικων αναλογων τους, εξευρενησαμε την αυτοοργανωση μιας σειρας αμφιφιλικων πενταμπλοκ τριπολυμερων και των τριμπλοκ συμπολυμερων τους, προδρομων για τον σχηματισμο των πολυμεροσωματων (polymersomes). Το πολυμερες αποτελειτο απο ενα pH-ευαισθητο poly(2-vinylpyridine) (P2VP) κεντρικο μπλοκ, φεροντας και στις δυο ακρες υδροφιλικο poly(ethyleneoxide) (PEO) (PEO-P2VP-PEO τριμπλοκ συμπολυμερες) και προστατευομενο στο ακρο με υδροφοβικη poly(ε-caprolactone) (PεCL), (PCL-PEO-P2VP-PEO-PCL, πενταμπλοκ τριπολυμερες). Επιπροσθετως, η μερικη μετατροπη του 2VP κεντρικου μπλοκ σε τεταρτοταγες συντελεστηκε για την εισαγωγη μονιμων κατιονικων ομαδων μεσα στο πενταμπλοκ τριπολυμερες. Αυτα τα συστηματα επεδειξαν μια πλουσια παλεττα μορφολογιων, σε φυσιολογικες συνθηκες, υπαγορευομενες απο τη μεθοδο προετοιμασιας. Πολυμερικα κυστιδια εληφθησαν αποκλειστικα μεσω της μεθοδου ενυδατωσης λεπτου υμενιου (μεμβρανης) και επεδειξαν διαφορετικες διαμορφωσεις μεμβρανης συμφωνες με την τοπολογια και τη φυση του συστατικου πολυμερους. Ειδικοτερα, το τριμπλοκ συμπολυμερες σχηματισε μια μονης στοιβαδας P2VP μεμβρανη περιβαλλωμενη απο αλυσιδες PEO στις υδατικες τους εσωτερικες και εξωτερικες επιφανειες ενω το πενταμπλοκ τριπολυμερες σχηματισε νεες, σε σχημα λουλουδιου, μορφολογιες μεμβρανης, αποτελουμενες απο αυτοοργανωμενα PCL ακρα αλυσιδων και P2VP υδροφοβικη μπλοκ στοιβαδα, ενωνοντας τους βροχους των αλυσιδων PEO. Επιπλεον, τα τεταρτοταγη τριπολυμερη κυστιδια επεδειξαν την παρουσια θετικα φορτισμενων τεταρτοταγων 2VP ομαδων στην εξωτερικη τους επιφανεια. Η δυνατοτητα των πενταμπλοκ κυστιδιων ως φορεων ληψης φαρμακων μελετηθηκε με την ενκαψυλιωση καλσεινης, ενα προτυπο υδροφιλικο παραγοντα, σε πολυμεροσωματα και τα αποτελεσματα της αποδεσμευσης της καταγραφηκαν και συγκριθηκαν για διαφορετικα πολυμεροσωματα και σε διαφορετικες τιμες pH καταλληλες για εφαρμογες in vivo. Οι σχηματισμοι νανοσωματιδιων εδειξαν σημαντικες διαφορες στο προφιλ απελευθερωσης, με ελεγχωμενη και παρατεταμενη αποδεσμευση για τα πενταμπλοκ κυστιδια σε σχεση με τα αντιστοιχα τριμπλοκ, δειχνοντας το πλεονεκτημα της πενταμπλοκ αρχιτεκτονικης εναντι της συμβατικης αναλογης τριμπλοκ αρχιτεκτονικης. Επιπροσθετως, ταχυτερο προφιλ αποδεσμευσης εληφθη με μειωση του pH, ως αποτελεσμα της πρωτονιωσης του δομικου στοιχειου, ενισχυοντας ετσι την διαπερατοτητα της μεμβρανης. Εφαρμοζοντας μια τεχνικη ανταλλαγης διαλυτων, νανοσωματιδια μικυλλιων εληφθησαν με crew-cut ή διαμερισματοποιημενη μορφολογια, ρυθμιζοντας το βαθμο ιονισμου των 2VP ομαδων (π.χ. μερικη μετατροπη σε τεταρτοταγη). Τα πενταμπλοκ τριπολυμερη μικκυλια μελετηθηκαν περαιτερω ως παραγοντες πολυτροπικης απεικονισης και φορεις φαρμακων, με ενσωματωση χρυσου (Au) στον μικυλλιακο P2VP πυρηνα για να κατασκευαστουν υβριδικα Au@πολυμερο νανοσυνθετικα υλικα. Ποικιλα κολλοειδη μορφολογικα νανοσωματιδια Au οπως νανοσωματιδια Au@core-corona και νανοσωματιδια Au@core-Au@corona συντεθηκαν πανω στο αντιστοιχο εκμαγειο μικκυλιων του πενταμπλοκ συμπολυμερους. Τα πενταμπλοκ μικυλλιακα συγκροτηματα και νανοσωματιδια Au@πενταμπλοκ μπορουν να περικλεισουν τον ελαχιστα υδατοδιαλυτο παραγοντα, Tamoxifen, στους υδροφοβικους μικκυλιακους τους πυρηνες. Απο την ελεγχωμενη απελευθερωση φαρμακου απο τα νανοσωματιδια, προεκυψε ενα ανωτερο προφιλ αποδεσμευσης για τα υβριδικα νανοσωματιδια Au@πολυμερες, σε σχεση με τα αντιστοιχα στοιχειωδη αμφιφιλικα πενταμπλοκ πολυμερικα μικκυλια. Μολις αποδειχθηκε η χαμηλη διαπερατοτητα των πενταμπλοκ τριπολυμερων κυστιδιων στα υδροφιλικα φαρμακα παραλληλα με την ικανοτητα για επιτυχη ενσωματωση παραγοντων αντιθεσης (Au) και διατηρηση της αποδεσμευσης των υδροφοβικων φαρμακων, επικεντρωθηκαμε στη περαιτερω προετοιμασια των συνθετων νανοσωματιδιων χρυσου (AuNPs) πανω στα πενταμπλοκ τριπολυμερη κυστιδια PCL-PEO-P2VP-PEO-PCL για την πολυτροπικη ληψη φαρμακων. Για αυτο το λογο, υδατοδιαχεομενα προενεργοποιημενα AuNPs που φερουν υδροφοβικο μοριο (Nile Red), ενσωματωθηκαν στο υδροφιλικη υδατικη κοιλοτητα των κυστιδιων και η διττη απελευθερωση των AuNP και των NR παρακολουθηθηκε σε συνθηκες pH που προσωμοιαζουν τις φυσιολογικα και κακοηθη περιβαλλοντα. Ως πειραμα ελεγχου, το NR ενσωματωθηκε μεσα στα πενταμπλοκ κυστιδια και οι κινητικες της παραδοσης εκτιμηθηκαν. Η συνθετη ληψη του υδροφοβικου φορτιου απο αυτα τα νανοσωματιδια χρυσου σε σχηματισμους πολυμεροσωματων, εδειξε βελτιωμενη και ελεγχομενη κινητικη σε σχεση με τους μεμονωμενους νανοφορεις (στοιχειωδη AuNPs και ή πολυμεροσωματιδια ελεγχου), σε συνδυασμο με την απελευθερωση των AuNPs, η οποια μπορουσε περαιτερω να ρυθμιστει με τροποποιηση του pH ή χημικης τροποποιησης των δομικων συστατικων της μεμβρανης. Αφοτου αποδειχθηκαν τα πλεονεκτηματα των πενταμπλοκ τριπολυμερων κυστιδιων PCL-PEO-P2VP-PEO-PCL, σε ορους ανθεκτικοτητας και ευελικτης διαμορφωσης της διαπερατοτητας της μεμβρανης (pH, Τεταρτοταγοποιηση), η εστιαση της μελετης αυτης προχωρησε προς την αναπτυξη καινοτομων, αποκρινομενων σε ερεθισματα, πλεγματων υδρογελης για την αναπτυξη συνθετων συστηματων. Για αυτο μελετησαμε ενα βιοσυμβατο τριμπλοκσυμπολυπεπτιδιο ως ενεσιμο πηκτωματοποιητη. Το συμπολυμερες παρασκευαστηκε απο ενα κεντρικο pH-ελεγχομενο μπλοκ πολυγλουταμινικου οξεος PGA, πλαισιωμενο απο δυο μικρα υδροφοβικεα μπλοκ πολυαλανινης (PAla), (PAla-PGA-PAla). Αυτο το συστημα επεδειξε pΗ-επαγομενη μεταβαση απο μικρα ινιδια σε σφαιρικους σχηματισμους με αυξηση του pΗ, σαν αποτελεσμα της αποπρωτονιωσης του μπλοκ PGA και της αλλαγης διαμορφωσης απο α-ελικα σε τυχαια σπειρα. Περαιτερω, μια αυξηση της ιοντικης ισχυος σε φυσιολογικο pΗ (PBS pH 7.4, 0.15M NaCl), προκαλεσε ενδομοριακη αναδιπλωση των τελικων ομαδων του PΑla μεσω Η-δεσμων, με το σχηματισμο πλεγμενων ινιδιακων νανοταινιων. Αυτα τα ινιδια που εληφθησαν σε χαμηλη συγκεντρωση μπορουν περαιτερω, με αυξηση της συγκεντρωσης του πολυπεπτιδιου, να οργανωθουν σε υπερμοριακες ταινιες περιπλεγμενων ινων, οι οποιες μπορουν να αποδομηθουν και να αναδιοργανωθουν με χρηση θερμανσης/ψυξης μεσα σε ενα δικτυο περιπλεγμενων υπερινων. Περαιτερω αυτοσυντηρουμενες υδρογελες εληφθησαν πανω απο μια κρισιμη συγκεντρωση πηκτωματος 4.5wt%, χαρακτηριζομενες απο υψηλη ελαστικοτητα (G’~106 Pa) και υψηλη ανακαμψη απο διατμητικη λεπτυνση. Η περαιτερω αυξηση της υδροφοβικοτητας των ακραιων μπλοκ μελετηθηκε με συζευξη ακραιων αμινοομαδων αλυσιδων με βενζαλδευδη (Bz) μεσω μιας αντιδρασης βασης Schiff. Αυτη η χημικη τροποποιηση προικιζει τα συστηματα ωστε να ειναι pΗ-ευαισθητα, εντος μιας κλιμακας pΗ σχετικης με τις in vivo εφαρμογες, χαρη στο δυναμικο χαρακτηρα του ιμινικου δεσμου που επιτρεπει συζευξη/αποσυνδεση της βενζαλδευδης αλλαζοντας το pΗ απο 7.4 σε 6.5. Η παρουσια της βενζαλδευδης συζευγμενης στα ακρα αλυσιδων του PAla-PGA-PAla τριμπλοκ συμπολυμεροπεπτιδιου ειχε ως συνεπεια την ενισχυμενη τοποθετηση των υπερινων σε παχεις σωρους που αναστελλουν την ικανοτητα του συστηνατος για πηκτωματωση. Αντιθετα, διασπαση της βενζαλδευδης με μειωση του pΗ στο 6.5 ειχε ως αποτελεσμα τη μερικη ανακτηση της υδρογελης με χρηση της θερμοκρασιας. Η μεταβαση απο διαλυμα σε γελη ηταν επισης αντιστρεψιμη μεσω ξευξης/αποσυνδεσης του βενζοικου-ιμινικου συνδετη, ενεργοποιουμενη απο μια μικρη αλλαγη στο pΗ εντος του φυσιολογικου φασματος. Ενα τετοιος καινοτομος, διττα αποκρινομενος, τριμπλοκ συμπολυμεροπεπτιδικος σχηματισμος βασιζομενος στο ιμιδικο δυναμικο ομοιοπολικο δεσμο ερευνηθηκε σαν ενα ικριωμα για την ενθυλακωση των κυστιδικων πενταμπλοκ νανοφορεων, ενισχυμενων με ενα υδροφιλο καθετηρα, την καλσεινη, στο υδατικη τους κοιλοτητα. Οι σχηματισμοι πολυμεροσωματιδιων/πολυπεπτιδιων που παρασκευαστηκαν σε φυσιολογικο pΗ επεδειξαν σημαντικα ταχυτερο προφιλ αποδεσμευσης σε σχεση με τη συνθετη υδρογελη σε pΗ 6.5. Επιπλεον και οι δυο σχηματισμοι (διαλυμα και υδρογελη) επεδειξαν ενισχυμενη κατακρατηση φαρμακου συγκρινομενοι με τους στοιχειωδεις νανοφορεις πολυμεροσωματων. Σε ολο το ευρος αυτης της εργασιας, παρατηρηθηκε ενα μεγαλο ευρος συνθετων σχηματισμων ληψης φαρμακων που εσωκλειουν τα πλεονεκτηματα της βιοσυμβατοτητας, της ανθεκτικοτητας, των ρυθμιζομενων επιφανειακων χαρακτηριστικων, της καλυψης, της αποκρισης σε ερεθισματα και των πολυτροπικων θεραπευτικων-διαγνωστικων δυνατοτητων με υψηλη δυναμικη για αριστοποιηση θεραπειων. / Carrier-mediated drug delivery has emerged as a powerful methodology for the treatment of various pathologies. To improve the therapeutic index of traditional and novel drugs, nanoparticles (NP) have been designed with optimal size and surface characteristics to enhance the specificity of drugs to a particular tissue, the control over release kinetics, the protection of the active agent or a combination of the above. Contrast agents can be also incorporated into nanoparticles for tumor diagnosis purposes. The unique pathophysiology of solid tumors, such as their enhanced permeability and retention effect and the acidic microenvironment, allows passive accumulation of NPs at these sites upon intravenous injection. For therapeutic optimization, stimuli-responsive nanocarriers have been developed as novel programmable drug delivery platforms, where the delivery system itself becomes an active participant, rather than passive vehicle, allowing the NP to respond specifically to pathological “triggers”. The attractiveness of smart NP-based delivery systems is enhanced by their features, such as reduced dosing frequency, improved safety profile and therapeutic effectiveness. In addition to systemic administration, localized drug release may be achieved using macroscopic drug depots close to the target site. Among various systems considered for this approach, in situ-forming biomaterials in response to environmental stimuli have gained considerable attention, due to the non-invasive character, reduction of side effects, associated with systemic administration, and better control over biodistribution. In order to further optimize the pharmacokinetic profile of macroscopic depots, composite systems may prove more effective for the control of drug release. This thesis focuses on the development of nanostructured composite systems for drug delivery applications, with particular emphasis on the formulation of complex nanocarriers that would allow the accommodation and more importantly, the controlled release of a variety of therapeutic agents.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.

No description available.