No presente trabalho investigamos a relevância dos mediadores lipídicos (Leucotrienos) gerados pela enzima 5-Lipoxigenase (5-LO) na susceptibilidade ou resistência de camundongos ao Melanoma experimental com células tumorais B16-F0, utilizando como modelo camundongos produtores de leucotrienos (129_WT) e camundongos geneticamente deficientes \"knockout\" de 5-LO (129_5-LO KO). Primeiramente, verificamos que leucócitos peritoneais provenientes de animais WT implantados com melanoma B16-F0, apresentam aumento da expressão do gene para 5-LO (Alox5). Nossos resultados mostram que animais 5-LO KO, deficientes de 5-LO são mais eficientes no controle da progressão do tumor e apresentam significativo aumento na sobrevivência, quando comparados a animais WT, produtores de 5-LO. A nossa análise do perfil imunológico em células esplênicas indicam que a maior eficiência dos camundongos 5-LO KO no controle do crescimento de células tumorais B16-F0 estariam associados à presença numérica aumentada de neutrófilos (Gr-1+), células apresentadoras de antígeno (I-Ab+) majoritariamente CD19+CD80+ e esplenócitos capacitados para produção de altos níveis de citocinas pró-inflamatórias/efetoras como a IL-6, TNF?, IFN-? e baixos níveis de citocinas regulatórias como IL-10, 15 dias pós-implantação do tumor; a rápida geração da resposta imune polarizada para produção elevada de citocinas Th1 (IFN-?), mas não, citocinas Th2 (IL-10) e presença de maiores números de linfócitos T CD4+ e CD8+ efetoras, expressando o fenótipo CD44high ou CD44highCD62Llow. Ainda, verificamos que a deficiência genética da 5-LO ou a inibição da 5-LO pelo MK886 em células LAK, aumenta significativamente sua atividade citotóxica em células do melanoma B16-F0. Nossos resultados em conjunto, indicam que leucotrienos gerados pela enzima 5-LO, modulam negativamente a geração de resposta imune protetora em camundongos para o Melanoma B16-F0. / In the present work we examine the contribution of 5-lipoxigenase-derived lipid mediators during experimental melanoma (B16-F0) in 5-LO gene knockout (KO) mice and wild-type (WT) mice. The 5-LO KO mice presented delayed tumor growth, lesser tumor volume and delayed mortality. The greater resistance of 5-LO KO mice correlated with the following: High splenic Gr-1+ leukocytes counts, High and dominant presence of splenic IAb+CD19+CD80+ antigen-presenting cells counts and capacity of spleen cell to produce high levels of IL-6, TNF-?, IFN-? and lower levels of IL-10 early after tumor cells implantation; rapid T-cell polarization to secret high quantities of Th1 type cytokine IFN-? and low quantities of Th2 type cytokine IL-10; rapid generation and greater numbers of CD4+ and CD8+ activated T cells expressing CD45RB or CD44 markers; and also CD4+ and CD8+ CD44high or CD44highCD62Llow effector T cells. Herein, IL-2 induced splenic LAK cells from 5-LO KO mice, compared with splenic LAK cells from WT mice, were more efficient at killing B16-F0 melanoma cells. The increased B16-F0 melanoma cells killing activity were also found by treatment of splenic LAK cells from WT mice with a 5-LO activity inhibitor, MK886. Our findings suggest that 5-LO deficiency altered antigen-presenting cells profile, IFN-? and IL-10 production during skin cancer disease favoring the generation of protective immune responses and also provide evidence that 5-LO-derived LTs negatively affect the host survival during experimental B16-F0 melanoma.

No presente trabalho investigamos a relevância dos mediadores lipídicos (Leucotrienos) gerados pela enzima 5-Lipoxigenase (5-LO) na susceptibilidade ou resistência de camundongos ao Melanoma experimental com células tumorais B16-F0, utilizando como modelo camundongos produtores de leucotrienos (129_WT) e camundongos geneticamente deficientes \"knockout\" de 5-LO (129_5-LO KO). Primeiramente, verificamos que leucócitos peritoneais provenientes de animais WT implantados com melanoma B16-F0, apresentam aumento da expressão do gene para 5-LO (Alox5). Nossos resultados mostram que animais 5-LO KO, deficientes de 5-LO são mais eficientes no controle da progressão do tumor e apresentam significativo aumento na sobrevivência, quando comparados a animais WT, produtores de 5-LO. A nossa análise do perfil imunológico em células esplênicas indicam que a maior eficiência dos camundongos 5-LO KO no controle do crescimento de células tumorais B16-F0 estariam associados à presença numérica aumentada de neutrófilos (Gr-1+), células apresentadoras de antígeno (I-Ab+) majoritariamente CD19+CD80+ e esplenócitos capacitados para produção de altos níveis de citocinas pró-inflamatórias/efetoras como a IL-6, TNF?, IFN-? e baixos níveis de citocinas regulatórias como IL-10, 15 dias pós-implantação do tumor; a rápida geração da resposta imune polarizada para produção elevada de citocinas Th1 (IFN-?), mas não, citocinas Th2 (IL-10) e presença de maiores números de linfócitos T CD4+ e CD8+ efetoras, expressando o fenótipo CD44high ou CD44highCD62Llow. Ainda, verificamos que a deficiência genética da 5-LO ou a inibição da 5-LO pelo MK886 em células LAK, aumenta significativamente sua atividade citotóxica em células do melanoma B16-F0. Nossos resultados em conjunto, indicam que leucotrienos gerados pela enzima 5-LO, modulam negativamente a geração de resposta imune protetora em camundongos para o Melanoma B16-F0. / In the present work we examine the contribution of 5-lipoxigenase-derived lipid mediators during experimental melanoma (B16-F0) in 5-LO gene knockout (KO) mice and wild-type (WT) mice. The 5-LO KO mice presented delayed tumor growth, lesser tumor volume and delayed mortality. The greater resistance of 5-LO KO mice correlated with the following: High splenic Gr-1+ leukocytes counts, High and dominant presence of splenic IAb+CD19+CD80+ antigen-presenting cells counts and capacity of spleen cell to produce high levels of IL-6, TNF-?, IFN-? and lower levels of IL-10 early after tumor cells implantation; rapid T-cell polarization to secret high quantities of Th1 type cytokine IFN-? and low quantities of Th2 type cytokine IL-10; rapid generation and greater numbers of CD4+ and CD8+ activated T cells expressing CD45RB or CD44 markers; and also CD4+ and CD8+ CD44high or CD44highCD62Llow effector T cells. Herein, IL-2 induced splenic LAK cells from 5-LO KO mice, compared with splenic LAK cells from WT mice, were more efficient at killing B16-F0 melanoma cells. The increased B16-F0 melanoma cells killing activity were also found by treatment of splenic LAK cells from WT mice with a 5-LO activity inhibitor, MK886. Our findings suggest that 5-LO deficiency altered antigen-presenting cells profile, IFN-? and IL-10 production during skin cancer disease favoring the generation of protective immune responses and also provide evidence that 5-LO-derived LTs negatively affect the host survival during experimental B16-F0 melanoma.