Thèse de doctorat : Procédés biotechnologiques et alimentaires : Vandoeuvre-les-Nancy, INPL : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr.

Thèse (M.Sc.)--Université Laval, 2007. / Bibliogr.: f. 100-108. Publié aussi en version électronique dans la Collection Mémoires et thèses électroniques.

L'industrie pharmaceutique, soumise à des normes réglementaires strictes, a historiquement été prudente quant à la mise en œuvre de schémas novateurs dans les usines de fabrication. Cependant, l'augmentation des exigences en matière de sécurité, l'intensification de la compétitivité sectorielle et l'évolution des marchés ont incité à une réévaluation des pratiques opérationnelles et de contrôle qualité traditionnelles. Ce changement est particulièrement évident dans l'adoption de la technologie analytique de procédés (PAT) par les organismes règlementaires, tels que la Food and Drug Administration (FDA), qui préconise la compréhension et le contrôle en temps réel des processus de fabrication. Cette recherche se concentre sur le procédé d'enrobage des comprimés, une étape cruciale de la production pharmaceutique. Les procédés d'enrobage actuels, qui fonctionnent généralement en mode par lots avec des recettes fixes, reposent souvent sur l'inspection visuelle et l'expérience de l'opérateur, entraînant une qualité variable et le rejet de lots. Pour relever ces défis, la présente étude débute par le développement des technologies analytiques des procédés en ligne, peu coûteux et robustes, pour la détection et la surveillance des points terminaux. Des outils basés sur le son et l'image sont explorés et, pour ces derniers, des caractéristiques de couleur et de texture sont extraites. La méthode combinant des calculs de covariance pour l'extraction des caractéristiques de couleur suivie d'une approche par variable latente a fourni la meilleure précision en termes de détermination des points terminaux. De plus, il a été démontré que la surveillance des caractéristiques de couleur calculées par cet outil permet d'identifier des conditions anormales du procédé affectant l'uniformité visible de l'enrobage. De plus, un modèle phénoménologique transitoire du procédé d'enrobage à l'échelle macroscopique a été développé et mis en œuvre dans le but principal de soutenir les activités de conception de stratégies de commande. En séquence, à l'aide de ce modèle, une stratégie de commande décentralisée est proposée et évaluée afin de contrôler des attributs liés à la qualité. Les profits de l'usine ont également été maximisés en choisissant les points de consigne des variables contrôlées en fonction de la durée du lot et de la consommation d'énergie. Dans l'ensemble, ces contributions offrent des perspectives de valeur pour l'industrie pharmaceutique dans sa quête d'amélioration des procédés d'enrobage des comprimés, car la compréhension et le contrôle en temps réel des variables clés de qualité, par le biais de mesures robustes et reproductibles, sont fondamentaux à cette fin. De plus, des perspectives de recherches ultérieures dans ce domaine critique ont été ouvertes, en particulier en ce qui concerne le développement et la mise à l'essai de stratégies de contrôle des procédés, puisqu'un simulateur de procédé a été développé et mis en œuvre dans cette optique. / The pharmaceutical industry, bound by regulatory norms, has historically been cautious about implementing novel schemes in manufacturing plants. However, escalating safety demands, heightened segment competitiveness, and evolving markets have prompted a reconsideration of typical operational and quality control practices. This shift is made evident through the effort made by regulatory bodies, such as the Food and Drug Administration (FDA), in issuing a Process Analytical Technology (PAT) guidance which advocates for real-time understanding and control of manufacturing processes. This research focuses on the tablet coating process, a critical step in pharmaceutical production. Current coating processes, typically operating in batch mode with fixed recipes, often rely on visual inspection and operator experience, leading to variable quality and rejected batches. To address these challenges, the present study starts by the development of low-cost and robust in-line Process Analytical Technology (PAT) tools for end-point detection and monitoring. Both sound and image-based tools were explored and, among the latter, color and texture features extracted. The method combining covariance calculations for color features extraction followed by a latent variable approach, provided the best accuracy in terms of end-point determination. Also, it was shown that by monitoring the color features calculated by this tool it is possible to identify abnormal process conditions affecting visible coating uniformity. In addition, a macro-scale phenomenological transient process model was developed and implemented with the main objective of supporting controller designing activities. In sequence, a decentralized control strategy for quality-related attributes is proposed and evaluated using this model. Moreover, the plant profits were maximized by choosing the controlled variable setpoints based on batch duration and energy consumption. Taken together, these contributions offer valuable insights for the pharmaceutical industry's pursuit of improved tablet coating processes since the real-time understanding and control of key quality variables, using robust and reproducible metrics, are fundamental towards this end. Additionally, avenues for further research in this critical domain have been opened, especially with respect to the design and testing of process control strategies since a process simulator was developed and implemented with this end in mind.

La zéine est une protéine dont l'utilisation est intéressante à la formation d'un système matriciel apte à moduler la libération de principes actifs alimentaires. En effet, lorsqu'elle subit divers traitements de mise en suspension dans l'eau ou dans l'éthanol, avec et sans présence de chaleur, la zéine adopte différentes conformations. Cela mène à l'obtention de poudres qui présentent des propriétés diverses, tant au point de vue microscopique que macroscopique. Les différents types de poudre, après avoir subi un traitement de granulation et de compression, mènent à l'obtention de comprimés qui exposent des propriétés mécaniques ainsi que des propriétés de libération différentes. Cela permet d'affirmer que la zéine qui a préalablement subi un traitement de mise en suspension dans l'eau à température ambiante, suivi d'un séchage, d'un broyage et d'un traitement de granulation préalable à sa compression, présente des propriétés de libération prolongée.

Les dispersions aqueuses de polymères insolubles sont très largement utilisées pour pelliculer des formes galéniques destinées à la voie orale telles que des microgranules et permettre une libération contrôlée du principe actif. Ces dispersions aqueuses présentent l'avantage d'éviter l'emploi de solvants organiques mais impliquent un mécanisme de formation du film différent et plus complexe que lors de l'utilisation de solutions aqueuses de polymères, qui nécessite une étape de maturation complémentaire appelée curing (traitement thermique contrôlé avec ou sans humidité relative forcée). A ce jour, le processus de formation du film n'est pas encore complètement élucidé et mérite une investigation. Le premier objectif de ce travail a consisté à mieux comprendre les effets des conditions de curing sur la libération de microgranules enrobés avec une dispersion aqueuse de polymère. Le chlorhydrate de diltiazem est utilisé comme principe actif (PA) modèle. L'enrobage étudié est à base d'ethylcellulose plastifié par le triéthylcitrate (TEC), le dibutyl sebacate (DBS) ou des monoglycérides acétylés. Des variations de l'effet des conditions de curing sont observées en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Les comportements complexes observés peuvent être attribués à deux phénomènes qui entrent en compétition : l'amélioration de la formation du film par coalescence des particules de polymères et la migration du PA à travers la membrane polymérique. Tous les systèmes étudiés présentent des profils qui n'évoluent pas après 6 mois de stockage en condition de stabilité accélérée à 40°C et 75% d'humidité relative (HR), lorsque des conditions de curing adéquates sont appliquées (24 h - 60°C - 75%HR). D'autre part, lorsque ce curing adéquat est appliqué, les profils de libération de principe actif sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé. Les observations issues de l'étude sur microgranules enrobés montrent qu'il est parfois difficile d'anticiper le comportement des films d'enrobage en fonction du système étudié (association polymère/plastifiant, conditions de curing appliquées, épaisseur du film d'enrobage). Le deuxième objectif est d'évaluer l'intérêt de films libres comme modèle prédictif des performances de formes pharmaceutiques enrobées. Deux modèles de films libres sont étudiés : les films coulés et les films pulvérisés. Ces films sont caractérisés notamment par leurs propriétés thermiques, mécaniques et par la mesure de leur capacité d'hydratation et de leur perte en masse. Les résultats de l'étude des films libres sont mis en relation avec ceux de l'étude des profils de dissolution des microgranules enrobés. La confrontation des résultats obtenus sur films libres coulés et pulvérisés indique que le modèle le plus prédictif est le film libre obtenu par pulvérisation. Ce modèle est donc privilégié lors des études des enrobages à base de dispersion aqueuse de polymère. L'intérêt est ensuite porté sur la caractérisation des films libres de même composition que ceux des microgranules enrobés pour expliquer l'influence des conditions de curing en fonction du taux d'enrobage appliqué et du type de plastifiant utilisé. Quel que soit le type de plastifiant utilisé (soluble ou insoluble), les propriétés mécaniques des films révèlent qu'il y a amélioration de la résistance du film lorsqu'un curing de 60°C - 24 h - 75%RH est appliqué par rapport à celle d'un film ayant subi un curing de 60°C-1h. Ces résultats indiquent que la coalescence des particules de polymère n'est pas complète lorsqu'un curing de 60°C-1 h est appliqué. Ces résultats sont confirmés par les imageries obtenues par microscopie à force atomique (MFA) : la rugosité est plus prononcée après un curing d'1 h. D'autre part, les imageries obtenues par microspectroscopie Raman montrent également que les films ayant subi un curing insuffisant présentent une hétérogénéité de la distribution des constituants du film, et plus particulièrement de l'alcool cétylique, un stabilisant présent dans la dispersion aqueuse d'éthylcellulose. Ces résultats viennent conforter l'hypothèse de l'amélioration du film par coalescence des particules de polymères grâce au curing. Par ailleurs, lorsqu'un curing adéquat est appliqué, les cinétiques de prise en eau et de perte en masse sont similaires quel que soit le type de plastifiant utilisé, comme c'était déjà le cas pour les profils de libération du PA de microgranules enrobés.