Des altérations de la voie PI3-K/Akt sont retrouvées dans une grande proportion de cancers. De plus en plus, on s'intéresse aux isoformes de la PI3-K et leurs rôles respectifs, mais leurs implications au sein des mécanismes entourant la régulation de la survie/anoïkose entérocytaire humaine restent à être pleinement approfondies. Considérant que 1) la PI3-K est un complexe étant susceptible d'être formé de différents isoformes, 2) ces différents complexes isoformes peuvent effectuer des rôles distincts dans les divers processus cellulaires, 3) la voie PI3-K/Akt-1 exerce des rôles distincts dans la survie entérocytaire selon l'état de différenciation et que 4) dans la signalisation intégrines [béta]1/Fak, la voie PI3-K/Akt-1 est engagée de façon Src-dépendante chez les entérocytes indifférenciés mais se trouve à être Src-indépendante chez les cellules différenciées ; l'hypothèse de travail du projet de recherche était que des complexes isoformes de la PI3-K sont impliqués de façon distincte dans la survie entérocytaire humaine, selon l'état de différenciation. Les objectifs de recherche spécifiques à ce projet étaient les suivants : 1) déterminer les profils d'expression des différents isoformes (p85 et p110) selon l'état de différenciation ; 2) déterminer les complexes isoformes (p85/p110) prédominants selon l'état de différenciation ; 3) déterminer les complexes isoformes prédominants dans la signalisation PI3-K/Fak selon l'état de différenciation ; et 4) déterminer les rôles des isoformes dans la survie entérocytaire. Nous avons déterminé les profils d'expression des isoformes PI3-K de la classe 1A selon l'état de différenciation chez les cellules épithéliales intestinales. Aussi, il existe un profil d'expression distinct et les complexes isoformes sont également distincts selon l'état de différenciation. Nous avons ensuite déterminé qu'il existait des complexes isoformes de la PI3-K distincts dans la signalisation PI3-K/Fak selon l'état de différenciation, et que l'engagement de la voie PI3-K/Akt-1 implique des complexes isoformes distincts selon l'état de différenciation. Nous avons aussi démontré que les isoformes p110 sont impliqués de façon distincte dans la survie entérocytaire humaine ainsi que dans l'activation d'Akt-1, selon l'état de différenciation. En résumé, notre étude a permis de démontrer que les isoformes PI3-K jouaient des rôles distincts dans la survie entérocytaire humaine et que ces rôles étaient également distincts selon l'état de différenciation.

L'intestin assure l'absorption des lipides alimentaires et doit faire face aux variations d'apport en lipides, entre les périodes inter-prandiales et post-prandiales. J'ai donc étudié dans les cellules Caco-2/TC7, la réponse des entérocytes à différents modes d'apports en lipides. Par une approche transcriptomique, j'ai montré que les lipides modulent l'expression de nombreux gènes entérocytaires. Les profils géniques obtenus diffèrent entre l'apport luminal ou sérique en lipides. La comparaison des apports apicaux de micelles inter- ou post-prandiales (MPP) a montré que les MPP modulent spécifiquement l'expression de 46 gènes majoritairement impliqués dans la transduction de signaux, le métabolisme lipidique, et l'architecture cellulaire. Ces résultats, s'ajoutant aux effets spécifiques des MPP obtenus dans l'équipe, suggéraient une détection entérocytaire des lipides alimentaires apportés par ces MPP. J'ai alors montré que les MPP se lient à une protéine dont le poids moléculaire correspond à celui du récepteur SR-BI, induisant sa clusterisation à la membrane apicale et son adressage vers les rafts. Seules les MPP induisent, le trafic de l'apoB, de la membrane apicale vers les compartiments sécrétoires et l'activation de kinases. Ces effets sont abolis quand SR-BI est bloqué par un de ses ligands ou invalidé par ARN interférence. Ces travaux montrent pour la première fois que les entérocytes sont capables de détecter spécifiquement les lipides alimentaires sous forme micellaire. Cette détection implique SR-BI et induit des voies de signalisation aboutissant à la mise en place de paramètres morphologiques et fonctionnels nécessaires au transfert des lipides alimentaires.