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L'intestin assure l'absorption des lipides alimentaires et doit faire face aux variations d'apport en lipides, entre les périodes inter-prandiales et post-prandiales. J'ai donc étudié dans les cellules Caco-2/TC7, la réponse des entérocytes à différents modes d'apports en lipides. Par une approche transcriptomique, j'ai montré que les lipides modulent l'expression de nombreux gènes entérocytaires. Les profils géniques obtenus diffèrent entre l'apport luminal ou sérique en lipides. La comparaison des apports apicaux de micelles inter- ou post-prandiales (MPP) a montré que les MPP modulent spécifiquement l'expression de 46 gènes majoritairement impliqués dans la transduction de signaux, le métabolisme lipidique, et l'architecture cellulaire. Ces résultats, s'ajoutant aux effets spécifiques des MPP obtenus dans l'équipe, suggéraient une détection entérocytaire des lipides alimentaires apportés par ces MPP. J'ai alors montré que les MPP se lient à une protéine dont le poids moléculaire correspond à celui du récepteur SR-BI, induisant sa clusterisation à la membrane apicale et son adressage vers les rafts. Seules les MPP induisent, le trafic de l'apoB, de la membrane apicale vers les compartiments sécrétoires et l'activation de kinases. Ces effets sont abolis quand SR-BI est bloqué par un de ses ligands ou invalidé par ARN interférence. Ces travaux montrent pour la première fois que les entérocytes sont capables de détecter spécifiquement les lipides alimentaires sous forme micellaire. Cette détection implique SR-BI et induit des voies de signalisation aboutissant à la mise en place de paramètres morphologiques et fonctionnels nécessaires au transfert des lipides alimentaires.

L’hypertriglycéridémie post prandiale constitue un facteur de risque des maladies cardiovasculaires et est présente en cas de syndrome métabolique, d’obésité et d’insulino-résistance. L’intestin conditionne la biodisponibilité des lipides et l’hypertriglycéridémie post prandiale. En effet, il contrôle la quantité et la qualité des chylomicrons sécrétés, en adaptant son métabolisme en fonction de la teneur en lipides du régime. Or à l’heure actuelle, le mécanisme de détection des lipides alimentaires par les entérocytes nécessaire à cette adaptation, n’est pas élucidé. Ce travail de thèse a permis de démontrer que la glycoprotéine transmembranaire CD36, est un récepteur aux AGLC qui déclenche l’activation des ERK1/2. Cette activation est responsable de l’induction du taux d’ARNm de 3 protéines clés de l’absorption des lipides (l’Apobec1, la Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP), la Liver-Fatty Acid Binding Protein (L-FABP)) et de la dégradation post prandiale de CD36. La pertinence physiologique de ce récepteur a été évaluée chez des souris CD36 (-/-) soumises à un régime hyperlipidique riche en AGLC saturés ou insaturés. Nos données démontrent que CD36 intestinal est indispensable à l’absorption de forte quantité de lipides, au contrôle de l’hypertriglycéridémie post prandiale, de l’inflammation intestinale et de l’endotoxémie. Ces effets sont fortement aggravés en cas de régime hyperlipidique riche en AGLC insaturés qui peuvent même être léthal. Le CD36 intestinal pourrait donc être une cible thérapeutique dans le traitement de l’hypertriglycéridémie et de l’endotoxémie post prandiales. / Post prandial hypertriglyceridemia represents a risk factor for cardio-vascular diseases and it is associated with metabolic syndrom, obesity, and insulino-resistance. The intestine influences lipid bioavailibility and post prandial hypertriglyceridemia. It controls the quantity and the quality of secreted chylomicrons by adapting its metabolism according to the lipid content of the diet. Nevertheless, the mechanism of dietary lipid detection by the enterocyte is not understood. Our work demonstrates that the transmembrane glycoprotein CD36 is a Long Chain Fatty Acid (LCFA) receptor which triggers ERK1/2 activation. This activation is responsible for the induction of mRNA rate of 3 key proteins of lipid absorption (Apobec1, Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP), Liver-Fatty Acid Binding Protein (L-FABP)) and for CD36 degradation. The physiological relevance of this receptor has been assessed in CD36 (-/-) mice fed with a High Fat Diet (HFD) rich in saturated or unsaturated LCFA. Our data demontstrates that CD36 is crucial for the absorption of an important quantity of lipids, to the control of hypertriglyceridemia, of intestinal inflammation and of endotoxemia. These effects are getting worse in the case of HFD rich in unsaturated LCFA, which can be lethal. Intestinal CD36 could represent a therapeutic target in the treatment of post prandial hypertriglyceridemia and endotoxemia.