Zugl.: Giessen, Universität, Diss., 2004.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

La résistance à l’insuline et l’obésité sont des sujets d’intérêt majeur de la recherche. Le muscle squelettique, étant le site principal de la captation insulinodépendante du glucose, est une cible d’intervention privilégiée dans la lutte contre cette dysfonction métabolique. L’interaction entre le tissu adipeux et le muscle squelettique, par le biais des myokines et des adipokines, joue un rôle dans cette captation insulinodépendante du glucose. Le sujet de ce mémoire porte sur l’étude de l’irisine et de deux adipokines, la leptine et l’adiponectine, et leur lien avec la résistance à l’insuline. Les travaux ont été réalisés chez des hommes non diabétiques. Les résultats ont montré que des niveaux circulants élevés d’irisine sont reliés à un profil métabolique détérioré et que la santé du tissu adipeux est un prédicteur de la sensibilité à l’insuline plus puissant que l’obésité abdominale. / Insulin resistance and obesity are areas of intense research. Skeletal muscle, as the major site of insulin-mediated glucose uptake, is major target in the search for solutions against this metabolic dysfunction. The interaction between adipose tissue and skeletal muscle, through myokines and adipokines, plays a role in insulin-mediated glucose uptake. The subject of this thesis focuses on the study of irisin and two adipokines, leptin and adiponectin, and their relationship with insulin resistance, in middle aged non-diabetic men. Results showed that high levels of circulating irisin are associated to a deteriorated metabolic profile, and that an adipose tissue health secretion profile is a more powerful predictor of insulin sensitivity than abdominal obesity.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2005. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 72-80.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2004. / Bibliogr. Publié aussi en version électronique.

Une malnutrition périnatale sensibilise au développement, à l’âge adulte, du syndrome métabolique. Ce syndrome est associé à une altération de l’équilibre entre prise alimentaire et dépense énergétique. L’axe hypothalamo-adipocytaire, constitué du système nerveux central et du tissu adipeux, joue un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme. En effet, ces deux tissus vont, via la leptine, être capables de réguler la prise alimentaire et la dépense énergétique. Peu de travaux ont porté sur les conséquences de stress périnataux sur la mise en place de l’axe hypothalamo-adipocytaire chez le nouveau-né.Nous avons entrepris, en ciblant nos travaux sur la leptine, d’analyser les conséquences d’une dénutrition maternelle périnatale (DMP) de 50% (modèle FR50) sur la mise en place de cet axe chez le raton de la naissance au sevrage.Les animaux témoins présentent un pic de leptine autour de la deuxième semaine de vie qui est fortement réduit chez les ratons FR50. Cette diminution est associée à une altération des connexions hypothalamiques des neurones à POMC. La réduction des taux de leptine chez le nouveau-né est conjointe à une diminution des concentrations de leptine dans le plasma des mères et dans le lait, ce qui montre que la période de lactation et le statut nutritionnel maternel jouent un rôle capital dans les mécanismes de programmation. En périphérie, les animaux FR50 présentent un changement transitoire de phénotype du tissu adipeux périgonadique, avec l’apparition d’un phénotype de type brun. L’ensemble de nos travaux indique que la DMP modifie la mise en place de l’axe hypothalamo-adipocytaire et que la période de lactation constitue une période clé pour la programmation de mécanismes impliqués dans le contrôle du métabolisme énergétique. / Perinatal malnutrition sensitizes to the development of chronic adult diseases such as the metabolic syndrome. These metabolic disorders frequently result from an imbalance between food intake and energy expenditure.The brain-adipose axis (BAA) that is constituted from central nervous system and adipose tissues plays a crucial role in the regulation of metabolism. These two tissues indeed control both food intake and energy expenditure, via different factors such as leptin. Little is known concerning the consequences of perinatal stress on the development of BAA in newborns,.The major goal of my Ph D was to analyze the consequences of a 50% maternal perinatal undernutrition (FR50 model) on the development of BAA in male rat from birth to weaningControl animals exhibited a plasma surge of leptin around the second week of life while this peak was drasticallyreduced in FR50 pups. This reduction is associated with an alteration of the hypothalamic projections of POMC nerve fibers. The decreased leptin plasma levels in FR50 pups is accompanied by a reduction of leptin concentration both in plasma from mothers as in the milk from undernourished mothers, reinforcing the idea that lactation and nutritional status of the mother during this period are key “programming” factors. Interestingly, in postnatal day (PND) 21 FR50 animals, perigonadal adipose tissue exhibited a transient modification with the acquisition of a brown-like Altogether, our results indicate that maternal perinatal undernutrition modifies the development of the BAA and that lactation is a critical timewindow for the programming of mechanisms involved in the regulation of energy metabolism.

Thèse de doctorat : Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire : Paris Est : 2008. / Titre provenant de l'écran-titre.

Proefschrift Universiteit Maastricht. / Met bibliogr., lit. opg. - Met samenvatting in het Nederlands.

Le traitement de l’obésité est devenu un problème majeur de santé publique aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement. La leptine est une hormone clé dans le contrôle de l’homéostasie énergétique et glucidique en agissant au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus (ARC). La résistance à la leptine au niveau de ce noyau hypothalamique contribue au développement de l’obésité. Par conséquent, prévenir son installation et lever cette résistance constitue un enjeu thérapeutique majeur. Notre laboratoire à récemment mis en évidence que la protéine Endospanine 1 est un régulateur négatif des fonctions du récepteur de la leptine (OB-R). En effet, cette protéine, exprimée à partir du même gène qu’OB-R, est capable d’interagir avec ce récepteur et de le retenir dans le compartiment intracellulaire. L’extinction d’Endospanine 1 spécifiquement au niveau de l’ARC prévient l’installation d’une obésité induite par un régime gras. Ces données démontrent donc, in vivo, l’importance de cette protéine dans la régulation des fonctions d’OB-R. Suite a ces résultats prometteurs, l’objectif premier de ma thèse a été d’approfondir nos connaissances sur le rôle joué, in vitro et in vivo, par Endospanine 1, ainsi que par son homologue Endospanine 2, dans la régulation des fonctions d’OB-R. Le second objectif de ce travail de thèse a été d’identifier de nouveaux composés capables de sensibiliser la réponse à la leptine chez les individus obèses. Ce travail a permis de montré que des souris rendues obèses par un régime gras présentaient une surexpression d’Endospanine 1 dans l’ARC suggérant ainsi une potentielle implication de cette protéine dans le développement de la résistance à la leptine. D’autre part, nous avons démontré que l’extinction d’Endospanine 1, dans l’ARC, permet de prévenir l’installation d’une obésité et de la corriger chez des souris obèses et conduit à une altération de la sécrétion d’insuline par le pancréas. Cet effet double sur le poids corporel et sur la glycémie pourrait être expliqué par l’effet différentiel de l’extinction d’Endospanine 1 sur l’activation des voies STAT3 et PI3K/AKT. En effet, en absence d’Endospanine 1 la voie STAT3 est suractivée tandis que la voie PI3K est inhibée. De façon surprenante, l’extinction d’Endospanine 2, second membre de la famille des Endospanines, inhibe de façon drastique l’activation de la voie STAT3 suggérant que ces protéines pourraient jouer des rôles différents dans la régulation des fonctions d’OB-R. Ce travail a également permis de décrire, pour la première fois, les conséquences d’une déficience en Endospanine 1 chez l’Homme. Nos données suggèrent qu’Endospanine 1 ne régule pas les fonctions d’autres protéines, définissant ainsi Endospanine 1 comme une cible thérapeutique hautement spécifique dans la correction de la signalisation leptine.La dernière partie de cette étude a consisté en l’identification de nouveaux composés capables d’activer OB-R ou d’augmenter son expression de surface. Deux tests de criblages ont permis d’identifier de telles molécules. Après validation et caractérisation, de tels composés pourraient être utilisés comme outils thérapeutique afin de restaurer la sensibilité à la leptine perdue chez les individus obèses. / Obesity is one of the greatest current public health challenges, not only in industrialized countries but also in developing countries. The hypothalamic arcuate nucleus (ARC) is a major integration centre for energy and glucose homeostasis that responds to peripheral hormones such as leptin. Resistance to leptin in the ARC is an important component of obesity development and its prevention or reversal represents a major therapeutic goal. Our laboratory recently described endospanin 1 as a negative regulator of the leptin receptor (OB-R) that by interacting with OB-R retains the receptor inside the cell. Interestingly, both proteins are expressed from the same promoter. Silencing of endospanin 1 in the ARC prevented the development of diet-induced obesity demonstrating the importance of this protein on OB-R in vivo function.Based on these encouraging findings the first aim of this thesis was to extend our understanding of the in vitro and in vivo role of endospanin 1 and its homologue, endospanin 2, on OB-R function. The second aim consisted in the identification of chemical compounds able to sensitize the leptin response in obese patients. We show here that endospanin 1 is up-regulated in the ARC of obese mice suggesting a potential contribution of this protein to the development of leptin resistance. Its silencing in the ARC of naïve and obese mice reverses obesity development and impairs pancreatic insulin secretion. This dual effect correlates with the differential effect of endospanin 1 on OB-R signaling, inhibition of the STAT3 pathway and activation of the AKT pathway. Intriguingly, endospanin 2, the second member of the endospanin family, promotes efficient STAT3 activation suggesting differential roles of both endospanins on OB-R function.We characterized an obese patient carrying a homozygous deletion in the chromosomal 1p31.3 region coding for endospanin 1. This is the first report defining the consequences of endospanin 1-deficiency in humans. Our data suggest that endospanin 1 has no major OB-R-independent functions thus defining endospanin 1 as an attractive and highly specific therapeutic target for the improvement of impaired leptin signaling.In the last part of the thesis two screening assays were developed to identify compounds that either activate OB-R or promote its cell surface expression. Primary screens were successfully performed for both assays and positive hits identified. Validated hits might be useful to resensitize the impaired leptin response in obese patients.