Submitted by JÚLIO HEBER SILVA (julioheber@yahoo.com.br) on 2017-06-08T17:42:20Z No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2017-06-09T11:07:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-09T11:07:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Tese - Luciana Ferreira Fonseca Rodovalho - 2012.pdf: 14230343 bytes, checksum: 9caf67440c3b486da1aac79e7f782291 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2012-09-28 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Financiadora de Estudos e Projetos- Finep / Entacapone is a catechol-o-methyl transferase inhibitor used in association with carbidopa and L-dopa in the treatment of Parkinson’s disease. Currently, only one medication containing the association of these three substances is available on the market and it is under patent protection. The objectives of this study were the development and the physicochemical characterization of tablets containing the association of entacapone, carbidopa, and L-dopa using Stalevo® as a reference medication. The evaluation of possible incompatibilities between entacapone, carbidopa, L-dopa, and the excipients was carried out as a preformulation step. To achieve this, initially, differential scanning calorimetry (DSC) analyses were performed and, posteriorly, additional confirmatory studies were conducted using Fourier transformation-infrared spectroscopy (FTIR) and optical microscopy. The tablets were developed using the wet granulation method and the wet granulation method in a high shear mixer and physicochemical parameters were evaluated both for the granulate (moisture, density, and flow) and the oral dosage forms developed (friability, hardness, average weight, disintegration, and content of active ingredient). The dissolution profile of the tablets obtained was assessed based on Stalevo®. Tablets containing entacapone should contain pharmacotechnical elements to promote its bioavailability, since it presents low solubility and low permeability. Therefore, for the development of tablets, different batches were produced using surfactants. Entacapone associated with carbidopa, magnesium stearate, and crospovidone presented signs of degradation, according to FTIR and microscopy. Thus, these excipients should be avoided in the development of solid dosage forms containing entacapone. The batches of core tablets developed during this study were approved regarding the physicochemical criteria, including the dissolution profile. The coated tablets containing poloxamer 407 presented dissolution profile similar to the reference medication. / O entacapone é fármaco inibidor da catecol-o-metil transferase no tratamento da doença de Parkinson, utilizado na forma de comprimidos em associação com carbidopa e L-dopa. Atualmente, existe no mercado apenas um medicamento contendo a associação dessas três substâncias, o qual se encontra sob proteção patentária. Este trabalho teve como objetivos o desenvolvimento e a caracterização físico-química de comprimidos contendo a associação de entacapone, carbidopa e L-dopa utilizando Stalevo® como medicamento referência. A avaliação de possíveis incompatibilidades entre entacapone, carbidopa, L-dopa e os excipientes foi feita como etapa da préformulação. Para tanto, inicialmente, foram executadas análises por calorimetria exploratória diferencial (DSC) e, posteriormente, foram conduzidos estudos adicionais confirmatórios utilizando as técnicas de espectroscopia no infravermelho por transformada de Fourier (FTIR) e microscopia óptica. Os comprimidos foram desenvolvidos utilizando método de granulação por via úmida em misturador de alto cisalhamento e os parâmetros físico-químicos foram avaliados tanto para o granulado (teor de umidade, densidade e fluxo) quanto para os comprimidos (friabilidade, dureza, peso médio, desintegração e teor). O perfil de dissolução dos comprimidos obtidos foi avaliado tendo como referência Stalevo®. Comprimidos contendo entacapone devem conter elementos farmacotécnicos que promovam biodisponibilidade, uma vez que este apresenta baixa solubilidade e baixa permeabilidade. Sendo assim, para o desenvolvimento dos comprimidos, foram produzidos diferentes lotes utilizando tensoativos. O entacapone associado a carbidopa, estearato de magnésio e crospovidona apresentou sinais de degradação, de acordo com as análises térmicas, por FTIR e microscopia óptica. Portanto, esses excipientes devem ser evitados em comprimidos contendo entacapone. Os lotes dos núcleos dos comprimidos desenvolvidos neste trabalho foram aprovados em relação aos critérios físico-químicos, inclusive quanto ao perfil de dissolução. Os comprimidos revestidos contendo poloxamer 407 apresentaram perfil de dissolução semelhante ao medicamento referência.

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Tez (Tıpta Uzmanlık) - Süleyman Demirel Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, 2004. / Bibliyografya var.

Made available in DSpace on 2014-07-29T16:11:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertacao Keyla Rejane Magno.pdf: 1794858 bytes, checksum: 9cd1c907ace1356742b91041a2db9ea1 (MD5) Previous issue date: 2011-02-25 / The study of bioconversion of biologically active compounds by microorganisms, mainly filamentous fungi and their possible glycosylated derivatives have been extensively explored and have brought promising results. Microbial models of animal metabolism, based on the similarity of the hepatic metabolism and microbial enzyme, became an alternative for the elucidation of metabolic routes of both drugs as well as new drug candidates. In this context, the objective of this study was to explore the ability of filamentous fungi to promote the bioconversion of entacapone and perform the identification, purification and characterization of derivatives formed. We selected eight filamentous fungi Absidia blakesleana ATCC 26617, Aspergillus candidus ATCC 1009, Beauveria bassiana ATCC 7159, Beauveria sp, Cunninghamella echinulata ATCC 9244, Cunninghamella echinulata ATCC 9245, Cunninghamella elegans ATCC 26169 and Rhizopus arrhizuz ATCC 11145, six of them proved to be effective in the metabolism of entacapone, Cunninghamella echinulata ATCC 9245 being the most promising. Were detected 5 different functionalized derivatives, one of which the majority was characterized by Nuclear Magnetic Resonance of Carbon (13C NMR) and Hydrogen (1H NMR), High-Performance Liquid Chromatography coupled to Mass Spectrometer (HPLC-MS/MS) and Infrared Spectroscopy (IR) as a β-glycosylated derivative of entacapone (E, Z): 4 hydroxy-5-nitrophenyl-3-O-(β)-D-glucopyranose-(E)-2-cyano-N, N-diethyl-3-acrylamide. / O estudo da bioconversão de compostos biologicamente ativos por microrganismos, principalmente fungos filamentosos, e seus possíveis derivados glicosilados têm sido bastante explorado e têm trazido resultados promissores. Os modelos microbianos do metabolismo animal, baseados na similaridade do metabolismo hepático e enzimático microbiano, tornaram-se uma alternativa para a elucidação da rota metabólica tanto de fármacos bem como de candidatos a novos fármacos. Nesse contexto, o objetivo desse trabalho foi explorar a capacidade dos fungos filamentosos em promover a bioconversão da entacapona e realizar a identificação, purificação e caracterização dos derivados formados. Foram selecionados oito fungos filamentosos Absidia blakesleeana ATCC 26617, Aspergillus candidus ATCC 1009, Beauveria bassiana ATCC 7159, Beauveria sp, Cunninghamella echinulata ATCC 9244, Cunninghamella echinulata ATCC 9245, Cunninghamella elegans ATCC 26169 e Rhizopus arrhizuz ATCC 11145, seis deles demonstraram ser eficazes na metabolização da entacapona, sendo a Cunninghamella echinulata ATCC 9245 a mais promissora. Foram detectados 5 diferentes derivados funcionalizados, dos quais um, o majoritário, foi caracterizado por Ressonância Magnética Nuclear de Carbono (RMN 13C) e Hidrogênio (RMN 1H), Cromatografia Líquida de Alta Eficiência acoplada a Espectrometria de Massa (CLAE-EM/EM) e Espectroscopia no Infravermelho (IV) como derivado β-glicosilado da entacapona (E, Z): 4 hidroxi-5-nitrofenil-3-O-(β)-D-glicopiranose-(E)-2-ciano-N,N-dietil-3-acrilamida.

The studies on cocrystals and salts presented in the the chapters clearly bring out the influence of intermolecular interactions as the main evaluators of the cocrystal-salt regime. The observations made in Chapter 2 indicate that in case if the cocrystal formation is through hydrogen bonds the location of the proton decides the nature of the complex in the energy landscape. The observation that the coformer controls the topology of intermolecular space as demonstrated in Chapter 3 provides insights into the importance of directionality rather than strength of intermolecular interactions. Indeed halogen bonding in cocrystals gain importance in this context.

Entacapona, inibidor da catecol-o-metiltransferase, é utilizada como terapia adjuvante à associação de levodopa + carbidopa no tratamento da doença de Parkinson. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Comtan®. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para o controle de qualidade da entacapona em comprimidos revestidos e método de dissolução, bem como, estudos preliminares de estabilidade durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e na determinação da cinética de fotodegradação. Devido à falta da substância química de referência de entacapona, realizou-se a extração do fármaco a partir dos comprimidos e a caracterização qualitativa e quantitativa por calorimetria diferencial de varredura (DSC), espectrofotometria na região do infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e volumetria em meio não-aquoso. Métodos utilizando cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e CLAE foram utilizados para análise qualitativa de entacapona. A validação dos métodos para determinação quantitativa (UV e CLAE) foi realizada de acordo os parâmetros das principais Guias Oficiais (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). O método de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com a USP. Os métodos qualitativos e quantitativos descritos nesse trabalho demonstraram-se adequados para determinação de entacapona em comprimidos revestidos. Para o método de dissolução as seguintes condições foram selecionadas: solução tampão acetato pH 5,3 como meio, utilizando pás a 50 rpm. A cinética de fotodegradação em metanol, frente à luz UV indicou reação de segunda ordem. Análises por CLAE-EM/EM sugerem que o produto de fotodegradação formado seja o isômero geométrico de entacapona (Z-entacapona). / Entacapone, inhibitor of the catechol-O-methyltransferase, is used as adjunct with levodopa + carbidopa association in the treatment of Parkinson’s disease. In Brazil it is available in tablets coated with the commercial name of Comtan®. The aim of this work was to develop and validate analytical methods for the quality control of entacapona in coated tablets, as well as, preliminary studies of stability during the development of stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method and determination of photodegradation kinetics. Due to the lack of entacapone reference standard, it was necessary to extract the drug by the tablets and the qualitative and quantitative characterization was carried out by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and non-aqueous titration of weak acid. Methods using thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and HPLC were performed to entacapone qualitative analysis. The validation of the methods for quantitative determination (UV and CLAE) was accomplished of agreement the parameters of the main Official Guides (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). The dissolution test was developed and validate in according by USP. The qualitative and quantitative methods described in this study demonstrated to be adequate to determination of entacapone in coated tablets. For dissolution test the following conditions were selected: buffer acetate pH 5,3 as medium, using paddles at 50 rpm. The photodegradation kinetics in methanol, front to UV light indicated the second-order reaction. LC-MS/MS method results suggest that the photodegration product was the geometric isomer of entacapone (Z-entacapone).

Entacapona, inibidor da catecol-o-metiltransferase, é utilizada como terapia adjuvante à associação de levodopa + carbidopa no tratamento da doença de Parkinson. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Comtan®. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para o controle de qualidade da entacapona em comprimidos revestidos e método de dissolução, bem como, estudos preliminares de estabilidade durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e na determinação da cinética de fotodegradação. Devido à falta da substância química de referência de entacapona, realizou-se a extração do fármaco a partir dos comprimidos e a caracterização qualitativa e quantitativa por calorimetria diferencial de varredura (DSC), espectrofotometria na região do infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e volumetria em meio não-aquoso. Métodos utilizando cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e CLAE foram utilizados para análise qualitativa de entacapona. A validação dos métodos para determinação quantitativa (UV e CLAE) foi realizada de acordo os parâmetros das principais Guias Oficiais (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). O método de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com a USP. Os métodos qualitativos e quantitativos descritos nesse trabalho demonstraram-se adequados para determinação de entacapona em comprimidos revestidos. Para o método de dissolução as seguintes condições foram selecionadas: solução tampão acetato pH 5,3 como meio, utilizando pás a 50 rpm. A cinética de fotodegradação em metanol, frente à luz UV indicou reação de segunda ordem. Análises por CLAE-EM/EM sugerem que o produto de fotodegradação formado seja o isômero geométrico de entacapona (Z-entacapona). / Entacapone, inhibitor of the catechol-O-methyltransferase, is used as adjunct with levodopa + carbidopa association in the treatment of Parkinson’s disease. In Brazil it is available in tablets coated with the commercial name of Comtan®. The aim of this work was to develop and validate analytical methods for the quality control of entacapona in coated tablets, as well as, preliminary studies of stability during the development of stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method and determination of photodegradation kinetics. Due to the lack of entacapone reference standard, it was necessary to extract the drug by the tablets and the qualitative and quantitative characterization was carried out by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and non-aqueous titration of weak acid. Methods using thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and HPLC were performed to entacapone qualitative analysis. The validation of the methods for quantitative determination (UV and CLAE) was accomplished of agreement the parameters of the main Official Guides (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). The dissolution test was developed and validate in according by USP. The qualitative and quantitative methods described in this study demonstrated to be adequate to determination of entacapone in coated tablets. For dissolution test the following conditions were selected: buffer acetate pH 5,3 as medium, using paddles at 50 rpm. The photodegradation kinetics in methanol, front to UV light indicated the second-order reaction. LC-MS/MS method results suggest that the photodegration product was the geometric isomer of entacapone (Z-entacapone).

Entacapona, inibidor da catecol-o-metiltransferase, é utilizada como terapia adjuvante à associação de levodopa + carbidopa no tratamento da doença de Parkinson. No Brasil encontra-se disponível na forma de comprimidos revestidos com o nome comercial de Comtan®. O objetivo desse trabalho foi desenvolver e validar métodos analíticos para o controle de qualidade da entacapona em comprimidos revestidos e método de dissolução, bem como, estudos preliminares de estabilidade durante o desenvolvimento do método indicativo de estabilidade por cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) e na determinação da cinética de fotodegradação. Devido à falta da substância química de referência de entacapona, realizou-se a extração do fármaco a partir dos comprimidos e a caracterização qualitativa e quantitativa por calorimetria diferencial de varredura (DSC), espectrofotometria na região do infravermelho (IV), ressonância magnética nuclear (RMN) e volumetria em meio não-aquoso. Métodos utilizando cromatografia em camada delgada (CCD), espectrofotometria na região do ultravioleta (UV) e CLAE foram utilizados para análise qualitativa de entacapona. A validação dos métodos para determinação quantitativa (UV e CLAE) foi realizada de acordo os parâmetros das principais Guias Oficiais (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). O método de dissolução foi desenvolvido e validado de acordo com a USP. Os métodos qualitativos e quantitativos descritos nesse trabalho demonstraram-se adequados para determinação de entacapona em comprimidos revestidos. Para o método de dissolução as seguintes condições foram selecionadas: solução tampão acetato pH 5,3 como meio, utilizando pás a 50 rpm. A cinética de fotodegradação em metanol, frente à luz UV indicou reação de segunda ordem. Análises por CLAE-EM/EM sugerem que o produto de fotodegradação formado seja o isômero geométrico de entacapona (Z-entacapona). / Entacapone, inhibitor of the catechol-O-methyltransferase, is used as adjunct with levodopa + carbidopa association in the treatment of Parkinson’s disease. In Brazil it is available in tablets coated with the commercial name of Comtan®. The aim of this work was to develop and validate analytical methods for the quality control of entacapona in coated tablets, as well as, preliminary studies of stability during the development of stability-indicating high-performance liquid chromatography (HPLC) method and determination of photodegradation kinetics. Due to the lack of entacapone reference standard, it was necessary to extract the drug by the tablets and the qualitative and quantitative characterization was carried out by differential scanning calorimetry (DSC), infrared spectroscopy (IR), nuclear magnetic resonance (NMR) and non-aqueous titration of weak acid. Methods using thin-layer chromatography (CCD), ultraviolet spectroscopy (UV) and HPLC were performed to entacapone qualitative analysis. The validation of the methods for quantitative determination (UV and CLAE) was accomplished of agreement the parameters of the main Official Guides (BRASIL, 2003; ICH, 2005; USP 30, 2007). The dissolution test was developed and validate in according by USP. The qualitative and quantitative methods described in this study demonstrated to be adequate to determination of entacapone in coated tablets. For dissolution test the following conditions were selected: buffer acetate pH 5,3 as medium, using paddles at 50 rpm. The photodegradation kinetics in methanol, front to UV light indicated the second-order reaction. LC-MS/MS method results suggest that the photodegration product was the geometric isomer of entacapone (Z-entacapone).