Le diabète est aujourd’hui la 7ème cause de mortalité dans le monde. Dans cette population, la cardiomyopathie diabétique est la principale cause de morbi-mortalité. Le développement de cette complication débutant dès l’apparition du diabète, un dépistage et une prise en charge précoces de cette pathologie sont donc de première importance et sont les deux objectifs visés par ces travaux. La première étude que nous avons réalisée a permis de démontrer l’utilité d’une évaluation compréhensive de la fonction régionale myocardique gauche par 2D speckle-tracking imaging, en conditions de stress à la dobutamine, dans le dépistage précoce de la cardiomyopathie diabétique chez des patients diabétiques de type 2 asymptomatiques. La deuxième partie de ces travaux a, quant à elle, donné lieu à deux études. L’étude clinique a permis de mettre en évidence une amélioration de la réponse au stress de la fonction régionale myocardique après 3 mois de supplémentation en vitamine D3 chez des patients carencés. L’étude expérimentale a, pour sa part, souligné les effets bénéfiques sur le remodelage et la fonction cardiaques de cette supplémentation, en prévention secondaire, dans un modèle murin de diabète de type 2 induit par un régime gras et sucré. Par ailleurs, cette étude a mis en lumière l’implication potentielle d’une modulation des taux myocardiques en espèces lipotoxiques par la vitamine D3 dans ces effets. L’ensemble de ces travaux de thèse a ainsi permis, d’une part, de proposer une technique de dépistage des signes précoces d’altération de la fonction cardiaque chez le patient diabétique de type 2 et, d’autre part, de montrer les effets bénéfiques d’une supplémentation en vitamine D3 dans ce contexte. / Diabetes has reached the 7th place in the world’s top ten mortality causes. In this population, morbi-mortality mainly originates from diabetic cardiomyopathy. This complication evolving from the onset of diabetes, early diagnosis and care are of paramount importance and are the two purposes of this work. In our first study, we demonstrated the relevance of a comprehensive 2D speckle-tracking imaging analysis, under dobutamine stress, in unmasking early left ventricular regional myocardial dysfunction in a population of asymptomatic type 2 diabetic patients. In the second part of this work, we performed two studies. In the first one, we brought to light an improvement of regional myocardial function response to dobutamine stress after a three-month vitamin D3 supplementation protocol, in deficient patients. The second study was performed in a mouse model of diet-induced type 2 diabetes. In this last work, we put forward the beneficial effects of vitamin D3 supplementation, in secondary prevention, on cardiac remodeling and function. These cardioprotective effects may be, at least in part, on account of modulatory effects of vitamin D3 on myocardial lipotoxic species levels. This whole work allow us to propose a tool enabling recognition of early cardiac function impairments in type 2 diabetic patients and to demonstrate the beneficial effects of vitamin D3 supplementation in this context.

Le projet de cette thèse porte sur le développement de dépôts lipidiques ectopique et leur modulation suite à des intervenions thérapeutiques par imagerie résonance magnétique.Dans notre première étude, nous avons établi l’ordre chronologique d’apparition de graisses ectopiques et d’anomalies cardiaques dans un modèle de souris soumises à un régime riche en graisse et en sucre. Un traitement de courte durée à l’exendine-4 permet une amélioration de tous les paramètres altérés. Dans la deuxième étude, nous avons évalué l’impact d’un traitement de l’obésité sur les dépôts ectopique de graisse cardiaque (TAE et stéatose), hépatique et pancréatique à deux temps (6 mois et 32 mois) après chirurgie bariatrique. Nous avons montré que ce traitement chirurgical permet une réduction de tous ces dépôts, avec une cinétique différente. Enfin, dans la troisième étude, nous nous sommes intéressés à l’effet du poids de naissance sur le développement de tissu adipeux épicardique. Cette étude nous a permis de mettre en évidence qu’il existe une accumulation plus importante de TAE à l’âge adulte lorsque le poids de naissance est augmenté ; et que les paramètres poids de naissance et croissance entre 2 et 12 ans, jouent un rôle important dans la mise en place de ce dépôts de graisse ectopique. En somme, ces résultats permettent une avancée dans la compréhension du développement des dépôts de graisses et de leur modulation. / The project of this thesis mainly focuses on ectopic lipid deposition development and their flexibility following therapeutic intervention. In our first study, we set out chronological order of ectopic fat onset and cardiac abnormalities in a high fat high sucrose mice model. Short duration exendin-4 treatment reverses every altered parameter. In the second study, we assessed treatment of obesity effect on cardiac ectopic fat deposition (EAT and steatosis), as well as hepatic and pancreatic fat at two different time points (6 months and 32 months) after bariatric surgery. We show significant reduction of every ectopic fat deposition, however in different kinetic. Finally, in a third study, we investigate birth weight effect on epicardial adipose tissue development. This study demonstrate important EAT accumulation in adulthood when birth weight is increased. Furthermore, birth weight and catch up growth in childhood between 2 and 12 years parameters impact significantly the development of epicardial fat.In summary, these results provide better understanding of ectopic fat deposition development and modulation.

La fibrillation auriculaire (FA) est le type d’arythmie cardiaque le plus fréquent. Cependant, ses mécanismes sont encore mal compris et le développement de stratégies thérapeutiques efficaces reste un défi. Des recherches ont montré que les mécanismes de remodelage structurel, notamment la dissociation électrique endocardique-épicardique, jouent un rôle potentiellement important dans l'initiation, la complexité et le maintien de la FA. En ce sens, les potentiels extracellulaires sont des outils non invasifs largement utilisés dans le diagnostic et la compréhension de cette arythmie ainsi que dans le guidage des interventions par cathéter. L'objectif principal de cette thèse était de développer des modèles informatiques des oreillettes et d’étudier dans ces modèles comment les potentiels extracellulaires et les cartes d'activation à haute résolution peuvent être exploités pour caractériser les mécanismes de dissociation endocardique-épicardique en tant que substrat de la FA. Dans un premier temps, en utilisant un modèle de tissu auriculaire, nous avons montré que la dissociation endo-épicardique (délai endo-épicardique et couplage transmural) affecte l'asymétrie des électrogrammes unipolaires à travers l'orientation des sources de courant dipolaire dans le tissu auriculaire. Ce résultat a été par la suite confirmé par l’analyse morphologique des composantes de l’onde P dans un modèle anatomique des oreillettes. Nous avons en outre montré que l’épaisseur de la paroi auriculaire ainsi que le couplage transmural étaient des déterminants importants de ce délai, et que ce dernier peut induire des altérations significatives de la morphologie l’onde P même lorsque les cartes d’activation sont similaires et que les ondes P ont la même durée. Dans un second temps, nous avons exploré les effets tridimensionnels de la dissociation endo-épicardique et validé une technique de détection de percée d’ondes (breakthroughs) basée sur l’analyse des cartes d'activation à haute résolution et le suivi des ondes, en utilisant un modèle électro-anatomique de découplage endo-épicardique local. Nous avons utilisé cet outil pour la caractérisation de la dissociation endo-épicardique. Un critère de validité en a été dérivé, ce qui faciliterait la comparaison des taux de percée avec les données cliniques et la validation des outils d'analyse des signaux cartographiques lors de la caractérisation de la dissociation endo-épicardique. Enfin, nous avons développé un outil d'optimisation multi-paramètre qui rend possible l’étude des limites des modèles continus homogénéisés dans l'étude des mécanismes de dissociation endo-épicardique et aide dans le choix des modèles (continu homogénéisé ou discret détaillé). L’outil permet d’estimer le profil régulier de conductivité qui reproduit le mieux les propriétés de conduction cardiaque d'un modèle discret donné. Les résultats ont montré l'efficacité de cet outil pour reproduire des cartes d'activation dans le modèle homogénéisé même en présence de fibrose sévère. Ultimement, ce travail pose les bases du développement de nouveaux modèles informatiques pouvant aider à l’interprétation des signaux électriques dans des tissus cardiaques remodelés où la présence de micro-hétérogénéités exhibe les limites des modèles homogénéisés. / Atrial fibrillation (AF) is the most common type of cardiac arrhythmia. However, its mechanisms are still poorly understood and the development of effective therapeutic strategies remains a challenge. Research studies have shown that the mechanisms of structural remodeling, including endocardial-epicardial electrical dissociation, play a potentially important role in the initiation, complexity, and maintenance of AF. In this sense, extracellular potentials are non-invasive tools widely used in the diagnosis and understanding of this arrhythmia as well as in the guidance of catheter interventions. The main objective of this thesis was to develop computer models of the atria and to study in these models how extracellular potentials and high resolution activation maps can be exploited to characterize the mechanisms of endocardial-epicardial dissociation as substrate of AF. First, using an atrial tissue model, we showed that endo-epicardial dissociation (endo-epicardial delay and transmural coupling) alters the asymmetry of unipolar electrograms through the orientation of dipolar current sources in the atrial tissue. This result was later confirmed by morphological analysis of the P-wave components in an anatomical model of the atria. We further showed that atrial wall thickness as well as transmural coupling were important determinants of this delay, and that the latter can induce significant alterations in P-wave morphology even when activation maps are similar and P-waves have the same duration. Secondly, we explored the three-dimensional effects of endo-epicardial dissociation and validated a breakthrough wave detection technique based on the analysis of high-resolution activation maps and wave tracking, using an electro-anatomical model of local endo-epicardial decoupling. We used this tool for the characterization of endo-epicardial dissociation. A validity criterion was derived, which would facilitate the comparison of breakthrough rates with clinical data and the validation of mapping signals analysis tools for characterizing endo-epicardial dissociation. Finally, we developed a multi-parameter optimization tool that makes it possible to study the limits of homogenized continuous models in the study of endo-epicardial dissociation mechanisms and to help in the choice of models (homogenized continuous or detailed discrete). The tool enabled the estimation of the regular conductivity profile that best reproduces the cardiac conduction properties of a given discrete model. The results showed the effectiveness of this tool in reproducing activation maps in the homogenized model even in the presence of severe fibrosis. Ultimately, this work lays the foundations for the development of new computer models that can help in the interpretation of electrical signals in remodeled heart tissues where the presence of micro-heterogeneities exhibits the limits of homogenized models.