Κλινικά προσδιορισμένες σχέσεις Δόσης –Απόκρισης για τη στένωση του οισοφάγου από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου Σκοπός Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι ο προσδιορισμός των παραμέτρων δόσης απόκρισης του μοντέλου σχετικής σειριακότητας αναφορικά με το κλινικό αποτέλεσμα της στένωσης του οισοφάγου μετά από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου. Αυτό επιτυγχάνεται με τη συσχέτιση των ξεχωριστών τρισδιάστατων κατανομών δόσης των ασθενών με τα αντίστοιχα μετακτινικά αποτελέσματα από την κλινική παρακολούθηση. Υλικά και μέθοδοι Αυτή η μελέτη είναι βασισμένη σε 72 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ακτινοθεραπεία για καρκίνο κεφαλής και τραχήλου στο νοσοκομείο Καρολίνσκα της Στοκχόλμη Σουηδίας. Η ανάλυση έγινε για τις περιόδους 1991-2000 και 2001-2005, λόγω των διαφορετικών τεχνικών ακτινοβόλησης που χρησιμοποιήθηκαν. Για κάθε ασθενή υπολογίσθηκαν οι τρισδιάστατες κατανομές δόσης των ανώτερων 5εκ. του οισοφάγου και ήταν διαθέσιμα τα κλινικά αποτελέσματά της θεραπείας. Για να εκτιμηθεί η εμφάνισή της προκαλούμενης από ακτινοβολία στένωσης του οισοφάγου, χρησιμοποιήθηκαν κλινικά συμπτώματά και ακτινολογικά ευρήματα. H διάγνωση της στένωσης έγινε 1-60 μήνες μετά την ακτινοθεραπεία. 33 ασθενείς ανέπτυξαν στένωση του οισοφάγου ενώ 39 ασθενείς δεν εκδήλωσαν κανένα σύμπτωμα. Τα δεδομένα χρησιμοποιήθηκαν σε μια διαδικασία προσαρμογής μέγιστης πιθανοφάνειας (maximum likelihood fitting) ώστε να υπολογιστούν οι βέλτιστες τιμές των παράμετρων που χρησιμοποιούνται από το μοντέλο σχετικής σειριακότητας. Αποτελέσματα Για την περίοδο 1991-2000, η μέση και η μέγιστη τιμή της δόσης είναι 49.9 και 61.2Gy, αντίστοιχα για την ομάδα ασθενών με στένωση, ενώ για την ομάδα έλεγχου οι αντίστοιχες τιμές είναι 46.3 και 64.8Gy. Για την περίοδο 2001-2005 αυτές οι τιμές είναι 49.8 και 61.4Gy για την ομάδα ασθενών με στένωση, ενώ για την ομάδα έλεγχου είναι 20.6 και 46.1Gy, αντίστοιχα. Για την περίοδο 2001-2005 οι βέλτιστες εκτιμήσεις των παραμέτρων δόσης απόκρισης είναι D50=62.3 Gy (52.4-87.3 Gy), γ = 1.14 (0.74-2.28) και s = 0.11 (0.01-0.33). Επίσης, βρέθηκε στατιστικά σημαντική θετική συσχέτηση των στενώσεων που προκαλούνται από την ακτινοβολία με τη βιολογικά ομοιόμορφη δόση στα 50 Gy (odds ratio (OR) = 13.0 με 95% διάστημα εμπιστοσύνης (confidence interval, CI) = 2.9-58.6). Επιπλέον, το μοντέλο σχετικής σειριακότητας φαίνεται να διαφοροποιεί καλά τις ομάδες ασθενών με και χωρίς στένωση, καθώς σύμφωνα με την ανάλυση η περιοχή κάτω από της καμπύλη ROC είναι ίση με 0.92. Συμπεράσματα Βρέθηκε ότι οι στενώσεις που προκαλούνται από ακτινοβολία έχουν ισχυρή συσχέτηση με τον όγκο (χαμηλή σχετική σειριακότητα). Σημαντικά μεγαλύτερες μέσες και μέγιστες τιμές δόσεων χαρακτηρίζουν την ομάδα των ασθενών με στένωση σε σχέση με την ομάδα των ασθενών χωρίς στένωση. Οστοσο τα δεδομένα δείχνουν οτι ισως υπάρχουν και αλλες παράμετροι εκτώς απο τη δόση που συμβάλουν στην ανάπτυξη της στένωσης του οισοφάγου μέτα την ακτινοθεραπεία κεφαλής τραχήλου. / Dose-Response Parameters of Stricture in the Proximal Esophagus from Head & Neck Radiotherapy Purpose The purpose of this work is to determine the dose-response parameters of the relative seriality model regarding the clinical endpoint of esophageal stricture after head & neck radiotherapy. This is accomplished by associating the individual 3-dimensional dose distributions of the patients with the clinical follow-up findings. Material and Methods This study is based on 72 patients who received radiation treatment for head & neck cancer at Karolinska Hospital, Stockholm, Sweden. The analysis was conducted for the periods 1991-2000 and 2001-2005 because of the different irradiation techniques used. For each patient the 3D dose distribution delivered to the upper 5 cm of the esophagus (proximal esophagus) and the clinical treatment outcome were available. Clinical symptoms and radiological findings were used to assess the manifestation of radiation induced esophageal strictures. Stricture was diagnosed 1–60 months after radiotherapy. 33 patients developed esophageal stricture and 39 were symptom free. These data were introduced into a maximum likelihood fitting to calculate the best estimates of the parameters used by the relative seriality model. Results For the period 1991-2000, the mean and maximum doses are 49.9 and 61.2 Gy, respectively for the group of patients with stricture, whereas they are 46.3 and 64.8 Gy, respectively for the control group. For the period 2001-2005 these values are 49.8 and 61.4 Gy, respectively for the group of patients with stricture, whereas they are 20.6 and 46.1 Gy, respectively for the control group. For the period 2001-2005 the best estimates of the dose-response parameters are D50=62.3 Gy (52.4-87.3 Gy),  = 1.14 (0.74-2.28) and s = 0.11 (0.01-0.33). A statistically significant positive association of radiation induced esophageal stricture with the biologically effective uniform dose (cutoff at 50 Gy) was found (odds ratio (OR) = 13.0 with 95% confidence interval (CI) of 2.9-58.6). Furthermore, the relative seriality model seems to differentiate well the patient groups with and without stricture since in a ROC analysis it gives the area under the ROC curve = 0.92. Conclusions Radiation induced strictures were found to have a strong volume dependence (low relative seriality). Significantly larger mean and maximum doses characterize the group of patients with stricture compared to the group of patients without stricture. However, data indicate that there may be other factors, except from dose, that contribute to the development of oesophageal stricture after the radiation therapy.

京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(医学) / 甲第18131号 / 医博第3851号 / 新制||医||1001(附属図書館) / 30989 / 京都大学大学院医学研究科医学専攻 / (主査)教授 千葉 勉, 教授 坂井 義治, 教授 羽賀 博典 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Medical Science / Kyoto University / DFAM