Les mutations du gène codant pour la protéine C (SP-C) du surfactant pulmonaire (SFTPC) sont à l’origine de pathologies interstitielles chroniques du nourrisson, de l’enfant mais également de l’adulte. Une importante hétérogénéité phénotypique est cependant observée, y compris au sein d’une même famille. Par un épissage alternatif, le gène SFTPC permet la synthèse de deux isoformes du précurseur protéique de SP-C (proSP-C) pour aboutir à la protéine mature après plusieurs modifications post-traductionnelles. Les conséquences des mutations de SFTPC sur l'homéostasie du surfactant ne sont pas clairement élucidées, mais il semble que le mauvais repliement de la protéine soit une caractéristique commune. A l’issue de nos travaux antérieurs, nous avons mis en évidence un effet de certaines mutations et de polymorphismes sur l’épissage de SFTPC faisant ainsi varier significativement l’expression de chacune des deux isoformes protéiques, sans qu’à l’heure actuelle nous ne connaissions le rôle de chacune dans la synthèse de la protéine SP-C mature. Notre projet, s’inscrivant dans la continuité de mon master 2, a pour but de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques pré et post-transcriptionnels associés aux variations de SFTPC et leurs conséquences sur le développement des pneumopathies interstitielles. Le premier axe de notre projet repose sur l’étude in vitro (lignées cellulaires) et in vivo (modèle murin, ARN des patients) des variations de chacun des isoformes. Dans un second axe, nous souhaitons poursuivre l'étude de facteurs pouvant influencer le phénotype des patients porteurs de mutations du gène SFTPC, qu'ils soient d'origine externes (infections virales et bactériennes ou environnementaux comme le tabac) ou génétique. Collectivement, ces études nous permettrons de fournir une signature moléculaire pour cette maladie et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques afin d’en améliorer le pronostic mais également la prise en charge et la qualité de vie des patients. / Surfactant pathologies linked to mutations in the SFTPC gene, via autosomal dominant transmission, are most commonly associated with diffuse interstitial diseases in infants, children and adults, and may also be responsible for acute respiratory distress syndrome in newborns. They are most often accompanied by a high morbidity and mortality rate, thus rendering early diagnosis essential for ideal intervention and support. Mutations in the SFTPC gene lead to alveolar and intracellular accumulation of an abnormal form of the precursor protein SP-C (ProSP-C), which is responsible for the resulting tissue damage. However, the pathophysiological mechanisms are not yet completely deciphered. The gene encodes two isoforms of ProSP-C from three alternative transcripts. The expression level of each is currently unknown and the vast majority of studies evaluating the effect of mutations are performed on only one isoform. Incidentally, our preliminary results on the analysis of RNA extracted from bronchoalveolar washing, both from control subjects and patients harboring a mutation, show that the all three SFTPC transcripts are expressed and that the presence of a mutation is associated with a variation in the expression levels of the transcripts. The aim of my project is to study the expression level of SFTPC transcripts and ProSP-C isoforms from the heterologous expression of the SFTPC gene (exons and introns) in cell lines. I will beanalyzing the post-translational maturation profile of these pro-proteins and evaluating the effect of the mutations on their expression and maturation in both our cellular models and in vivo with two Knock-in mice models.A better understanding of the pathophysiology of genetic abnormalities associated with mutations in the SFTPC gene will not only greatly contribute to earlier management of patients, but also it will help in modifying the progression of lung injury and its prognosis.