Les fluoroalcènes sont d'un grand intérêt en chimie médicinale en raison de leur utilisation possible en tant qu'isostères de la liaison peptidique. L'utilisation de la réaction de Heck en vue de complexifier la structure d'alcènes fluorés peu substitués n'a jamais été étudiée de façon approfondie. Seule une étude théorique révèle que suivant les conditions réactionnelles, une élimination β-F peut être favorisée par rapport à une élimination β-H. Ainsi, il serait possible de contrôler le produit de la réaction. Nous nous sommes donc intéressés à synthétiser divers fluoroalcènes, aussi bien mono- que difluorés, dans le but de les soumettre à différentes conditions de Heck.

Parmi les différentes fonctionnalités contenant un atome de fluor, les fluoroalcènes sont des motifs particulièrement intéressants, possédant de nombreuses applications dans le domaine de la chimie médicinale, des sciences des matériaux, et en synthèse organique. Pourtant, il existe peu de méthodes efficaces pour la synthèse stereoselective de ces molécules, et certaines classes de monofluoroalcènes sont encore difficiles d'accès avec les stratégies actuelles. Le sujet de cette thèse porte donc sur le développement de nouvelles voies de synthèse stéréosélectives de monofluoroalcènes diversement substitués. Les propriétés de l'atome de fluor, et leurs effets sur le profil pharmacologique de molécules bioactives (lipophilie, solubilité, stabilité métabolique, etc.), seront exposés dans le premier chapitre de cette thèse. Des travaux exploratoires sur la préparation d'alcynes fluorés seront ensuite présentés dans le chapitre 2 ; ils ont mené à la découverte de la réactivité particulière des β, β-difluorostyrènes silylés vis-à-vis de certains nucléophiles (organolithiens, hydrure). Les β, β-difluorostyrènes silylés ont alors pu être utilisés comme précurseurs communs pour la synthèse stereoselective de monofluoroalcènes tétrasubstitués (chapitre 3), trisubstitués (chapitre 4), et disubstitués (chapitre 5). Pour terminer, ces nouvelles méthodologies ont été appliquées à la synthèse de composés bioactifs (chapitres 3 et 4).

L'introduction d'un atome de fluor dans une molécule bioactive peut bien souvent modifier son activité biologique en modifiant sa lipophilic, sa solubilité, sa stabilité métabolique, sa conformation ou encore sa réactivité chimique. C'est pourquoi la synthèse de produits organofluorés suscite un intérêt marqué dans le secteur de l'agrochimie et de la chimie pharmaceutique. D'ailleurs, les moyens d'accès à ces produits sont en constante augmentation. Non seulement la formation mais également l'activation de liaisons C-F sont des sujets de recherche très prometteurs pour la conception de produits organiques fluorés. Les métaux de transition tels que le nickel, le palladium et le rhodium jouent un rôle important dans l'activation de liens C-F. Dans ce mémoire, il sera question de la synthèse des β-aminofluoroalcènes qui sont une classe de molécules organofluorées suscitant un intérêt particulier en chimie médicinale, car ils peuvent être utilisés comme isostères de la liaison peptidique. Cependant, il n'existe pas de voie directe afin d'accéder à cette classe de composés. Nous nous sommes donc intéressés à rechercher des voies de synthèses permettant l'obtention de p-aminofluoroalcènes. Dans ce mémoire, deux stratégies seront abordées pour la synthèse des p-aminofluoroalcènes. D'une part, une méthode basée sur la réaction d'amination allylique de dérivés de 3,3-difluoropropènes sera présentée. Celle-ci est catalysée par le palladium via l'activation d'un lien C-F. D'autre part, une stratégie basée sur une réaction de type SN2' utilisant les amidures de lithium sur des systèmes allyliques de dérivés de 3,3-difluoropropène constituera la dernière partie de ce mémoire.

Les propriétés uniques apportées par l’introduction d’un atome de fluor dans un composé bioactif ont favorisé son utilisation en chimie médicinale. Le nombre et la diversité des groupements fluorés maintenant présents en témoignent. Parmi ceux-ci, le monofluoroalcène présente des caractéristiques intéressantes, dont celle d’être un isostère non hydrolysable de la liaison peptidique. Cette thèse portera sur le motif monofluoroalcène et sera divisée en trois axes principaux, soit sa synthèse, sa caractérisation et son utilisation potentielle comme sonde fluorée. Tout d’abord, l’alkylation allylique catalysée au palladium de 3,3-difluoropropènes a été développée, en utilisant le diméthylmalonate et ses dérivés comme nucléophiles. Une large gamme de monofluoroalcènes a été obtenue dans de bons rendements. Une variante asymétrique de la réaction a également été examinée. Cependant, elle présente des limites importantes, et uniquement les substrats cycliques réagissent de manière énantiosélective. Les produits obtenus peuvent ensuite subir différentes transformations, comme une monodécarboxylation en deux étapes donnant le mime de la liaison peptidique lié à un acide β-aminé. Afin d’obtenir des dérivés d’acides α-aminés, la synthèse du motif par une réaction de substitution nucléophile bimoléculaire avec réarrangement allylique à partir d’acides aminés a aussi été brièvement explorée. L’influence sur l’hydrophobie de l’incorporation du monofluoroalcène dans de courts peptides a ensuite été évaluée. L’indice d’hydrophobie, un paramètre déterminé en utilisant la chromatographie liquide haute performance en phase inverse, a été calculé pour différents peptides fluorés et naturels. Il a été possible de conclure que la présence du motif dans le squelette d’un peptide augmentait sa lipophilie et de quantifier cette valeur. Finalement, l’incorporation du monofluoroalcène comme isostère de la liaison peptidique dans de larges peptides a été effectuée, afin d’obtenir une étiquette-19F située dans le squelette pour l’étude d’événements biologiques par résonance magnétique nucléaire. Le motif a été incorporé dans deux peptides, la PGLa et (KIGAKI)3, qui ont été analysés par des techniques biophysiques. / The unique properties associated with the incorporation of fluorine into bioactive compounds have led to its important use in medicinal chemistry. Nowadays, various fluorinated functional groups are employed. Among them, the monofluoroalkene shows interesting properties. This thesis will present the study of the monofluoroalkene as a peptide bond isostere and will focus on its synthesis, characterization and use as a fluorinated probe. The palladium catalyzed allylic alkylation of 3,3-difluoropropenes using dimethylmalonate and its derivatives was developed. Various monofluoroalkenes were obtained in good yields. An asymmetric variant of the transformation was then investigated, but the transformation was limited to six-membered cycles. Some derivatization of the monofluoroalkenes obtained could be performed, such as a two steps monodecarboxylation procedure to access a peptide bond mimic followed by a β-amino acid. To access α-amino acid derivatives, a bimolecular nucleophilic substitution with allylic rearrangement starting from natural amino acids was briefly investigated. The influence on the hydrophobicity of the incorporation of a monofluoroalkene into the backbone of short peptides was then evaluated. The hydrophobicity index, a parameter that can be determined by using reverse-phase high performance liquid chromatography, was used to quantify the lipophilicity of fluorinated and natural peptides. In every case, the presence of the monofluoroalkene enhanced the hydrophobicity of the compounds. Finally, the monofluoroalkene was incorporated into the backbone of larger peptides to access a new 19F-label for the study of biological events by nuclear magnetic resonance. The motif was integrated into the sequence of two peptides, PGLa and (KIGAKI)3, and the fluorinated mutants were studied using biophysical techniques.

Cette thèse porte sur le développement de nouvelles méthodes de synthèse dans le domaine des composés organofluorés. Le premier chapitre constitue une introduction à l'atome de fluor et aux propriétés des composés organofluorés. Le deuxième chapitre porte sur une méthode de fluoration de groupements aromatiques à partir de sels de trifluoroborate. Les trois sections suivantes concernent la synthèse de monofluoroalcènes par substitution allylique sur des 3,3-difluoropropènes. Dans le chapitre 3, une méthode d'amination catalysée au palladium est décrite. Le chapitre 4 est plutôt axé sur la réaction directe d'organolithiens et d'hydrures. Dans le chapitre 5, nous abordons une réaction d'amination directe à l'aide d'amidures de lithium, ainsi que l'addition directe de thiolates de lithium. Une conclusion générale complète l'ouvrage.

Cette thèse traite du développement de nouvelles méthodes de synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes diversement substitués. Le premier chapitre présente la place du fluor dans les molécules organiques et son impact sur leurs propriétés. Ensuite, un résumé des méthodes de synthèse existantes de monofluoroalcènes di- et trisubstitués est présenté. L’introduction se termine par un survol des travaux précurseurs du laboratoire Paquin dans le domaine de la synthèse diastéréosélective de monofluoroalcènes tri- et tétrasubstitués. Le second chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective des 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Premièrement, les 1-aryle-1-bromo-2-fluoroéthènes sont générés par une réaction d’addition d’hydrure/élimination à partir des β, β-difluorostyrènes-α-silylés, suivie d’une séquence réactionnelle de bromation/désilicobromation. Pour terminer, un couplage de Suzuki-Miyaura avec une variété d’acides boroniques donne accès aux 1,1-diaryle-2-fluoroéthènes. Le troisième chapitre présente la séquence de synthèse diastéréosélective menant à chacun des isomères cis et trans des dérivés β-fluorostyrènes à partir d’intermédiaires réactionnels communs : les (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(triméthylsilyl)éthènes. Les isomères trans sont obtenus par remplacement stéréospécifique du groupement silylé en présence d’eau et de fluorures. Les isomères cis sont accessibles via une séquence de bromation/désilicobromation, suivie par la réduction du nouveau lien C-Br vinylique. Le quatrième chapitre traite d’une nouvelle séquence synthétique permettant la préparation de dérivés silylés des 2,2-difluorostyrènes. Cette nouvelle route présente de nombreux avantages sur la route originale, incluant une étendue réactionnelle plus vaste, des rendements plus élevés, une facilité de purification accrue et l’absence de produits secondaires désilylés. Pour conclure, le cinquième chapitre résume les précédents et aborde aussi les perspectives futures découlant de mes travaux. / This thesis focuses on the developpement of novel stereoselective methods to access diversely substituted monofluoroalkenes. The first chapter introduces the fluorine atom and its properties when found within organic molecules. Then, a summary of the existing synthetic methods found in the literature for the synthesis of di- and trisubstituted monofluoroalkenes is presented. The last section of the introduction is an overview of the previous work from the Paquin’s group in the field of tri- and tetrasubstituted monofluoroalkene synthesis. The second chapter presents the diastereoselective synthetic sequence leading to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. First, 1-bromo-1-aryl-2-fluoroethenes are generated by an addition of hydride/elimination sequence on α-trialkylsilyl-β, β-difluorostyrenes, followed by a bromination/desilicobromination sequence. The last step is a Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction with various aryl or heteroarylboronic acids, giving access to 1,1-diaryl-2-fluoroethenes. The third chapter describes the diastereoselective synthetic sequences leading to both (Z) and (E)-β-fluorostyrenes from a common intermediate: (Z)-1-aryle-2-fluoro-1-(trialkylsilyl)ethenes. The E isomers are obtained by stereospecific replacement of the silyl group in the presence of a fluoride source and water. The Z isomers are accessible by a bromination/desilicobromination sequence followed by the reduction of a vinylic C-Br bond. The fourth chapter describes a new synthetic sequence allowing the preparation of trialkylsilylated derivatives of 2,2-difluorostyrenes. This new synthetic route shows significant improvements over the original method, including broader reaction scope, ease of purification, and absence of undesirable side-products. To conclude, the fifth chapter summarizes the thesis and opens-up on synthetic perspectives.

Les fluoroalcènes, du fait de leurs propriétés physico-chimiques singulières, sont des composés intéressants présents dans de nombreux domaines comme les matériaux polymères, l'agrochimie ou encore la chimie médicinale. Les mono-fluoroalcènes présentent des similarités électroniques et géométriques avec la liaison amide et sont donc de très bons mimes de la liaison peptidique. Néanmoins, la synthèse et la fonctionnalisation de ces composés représente toujours à l'heure actuelle un enjeu synthétique important. Au cours de cette thèse deux briques moléculaires ont été préparées pour développer de nouvelles méthodes d'accès aux fluoroalcènes : les gem-bromofluoroalcènes et les α-fluoroacrylates. Les gem-bromofluoroalcènes ont été employés dans deux méthodologies. La première consiste en une mono-catalyse au cuivre pour réaliser la fluoroalcénylation d'hétéroraryles par fonctionnalisation catalytique de la liaison C-H de dérivés de type azoles. La seconde consiste en la phosphination des gem-bromofluoroalcènes par des phosphines boranes, dans le but d'obtenir de nouvelles phosphines originales. Les α-fluoroacrylates et les acides α-fluoroacryliques ont été utilisés dans deux réactions complémentaires. Une réaction de Heck a été employée pour synthétiser des α-fluoroacrylates tri- et tétrasubstitués, offrant une nouvelle voie d'accès à ces composés. Quant aux acides α-fluoroacryliques, ils ont été utilisés dans une méthode innovante de couplage décarboxylant/déshydrogénant avec des azoles. En effet, il s'agit du premier exemple de couplage décarboxylant/déshydrogénant sur des alcènes. / The fluoroalkenes are compounds with relevant physico-chemical properties and are used in various fields as polymers, agrochemistry or medicinal chemistry. Mono-fluoroalkenes can be used as an effective peptidic bond mimic because of their electronic and geometric similarity with the amide bond. Nevertheless, this interesting moiety still suffers from difficulty of synthesis which constitute a synthetic challenge. For that purpose, two build-blocks (gem-bromofluoroalkenes and α-fluoroacrylates) were used during this thesis to develop new access to mono-fluoroalkenes.The first one is the gem-bromofluoroalkenes moiety were used for the development of two methodologies. First, a copper-catalysed fluoroalkenylation via C-H bond functionalisation of heteroaryles has been reported. Then, the second methodology is the phosphination of gem-bromofluoroalkenes using phosphines boranes, in the goal to get new kind of phosphines.The second building-blocks used are the α-fluoroacrylates and α-fluoroacrylic acids which have been involved in two complementary reactions. A Heck reaction allowed the synthesis of tri- and tetrasubstitued α-fluoroacrylates, giving a new access to these compounds. α-Fluoroacrylic acids were used in a decarboxylative/deshydrogenative cross-coupling with azoles. Indeed, it is the first example of decarboxylative/deshydrogenative cross-coupling with alkenes.

Dans des travaux précédents, les liens amides de la Leu-enképhaline, un pentapeptide endogène agoniste des récepteurs opioïdergiques, ont été substitués séquentiellement et systématiquement par des alcènes trans, des esters, des N-méthylamides et des thioamides. Des essais pharmacologiques sur l’affinité et sur l’activité (inhibition de la contraction du mouse vas deferens et phosphorylation de ERK 1 et ERK 2) des composés peptidomimétiques résultants envers le récepteur opioïdergique δ ont démontré que la substitution de l’amide 1 par un alcène, la substitution de l’amide 2 par un thioamide et la substitution de l’amide 4 par un ester, un N-méthylamide ou un thioamide sont des modifications tolérées pour l’obtention de composés ayant une activité agoniste. Cet ouvrage traite de la conception, de la synthèse et de la caractérisation chimique, pharmacologique et physico-chimique de molécules peptidomimétiques dotées de plusieurs de ces isostères (à la même position que celle menant à des composés actifs). Un composé peptidomimétique de la Leu-enképhaline a aussi été synthétisé en substituant l’amide 3 par un fluoroalcène, un isostère jusqu’ici inexploré par notre laboratoire. Les résultats démontrent que les molécules peptidomimétiques dotées de plus d’un isostère gardent, dans certains cas, une bonne affinité pour le récepteur δ. Cependant, des pertes au niveau de l’activité sont observées dans la majorité des cas. D’un point de vue pharmacocinétique, l’approche a permis la synthèse de composés peptidomimétiques ayant un profil plus favorable que celui de la Leu-enképhaline. En effet, tous les composés synthétisés ont démontré une lipophilicité et une résistance enzymatique (sauf dans un cas) accrue par rapport à la Leu-enképhaline.