Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le profil pharmacocinétique de l'immunosuppresseur mycophénolate mofétil (MMF) est caractérisé par une importante variabilité interindividuelle chez les patients greffés. Or, il existe un lien entre la pharmacocinétique et la réponse au MMF (efficacité et apparition d'effets secondaires). Le metabolite actif, l'acide mycophénolique (MPA), est métabolisé par les UDP-glucuronosyltransférases UGT1A8, 1A9 et 2B7, formant le glucuronide (G) majeur et inactif, MPAG et le metabolite actif et toxique AcMPAG. Le transporteur ABCC2 (Multidrug Resistance Protein 2) est de plus impliqué dans l'excrétion du MPA et de ses metabolites. Nous avons d'abord développé une méthode analytique pour la mesure des niveaux plasmatiques et urinaires du MPA, MPAG et AcMPAG en utilisant la chromatographic liquide couplée à la spectrométrie de masse. Une étude pharmacogénétique a subséquemment été effectuée chez 52 individus sains porteurs de polymorphismes fonctionnels du métabolisme et du transport, sélectionnés suite à un criblage génétique de plus de 305 individus. Certains variants entraînent une augmentation (UGT1A9*3 et UGT2B7*2) ou une diminution (UGT1A9 -275T>A et - 2152C>T) de l'exposition (aire totale sous la courbe de concentration-temps; ASC0-12) au MPA. Toutefois, d'autres variations génétiques (UGT1A9*3 et ABCC2 -24C>T) sont associées à une augmentation de l'exposition au metabolite toxique AcMPAG. Une seconde étude pharmacogénétique réalisée chez 68 transplantés thoraciques a révélé que les variants d'UGT2B7 802T et -138A augmentent significativement l'exposition à l'AcMPAG. De plus, l'exposition à l'AcMPAG >50 pg*h/mL et le ratio métabolique AcMPAG/MPA >2 sont associés à l'augmentation de l'occurrence de rejet, d'infection, d'anémie et de leucopénie. Une dernière étude complétée chez 74 transplantés rénaux a démontré une fréquence accrue d'épisodes infectieux chez les individus porteurs du variant du codon 277A (*3) de YUGT1A8. Ces résultats justifient le besoin d'études pharmacogénétiques additionnelles dans d'autres populations de patients, afin de valider l'influence des facteurs génétiques sur la pharmacocinétique et le résultat clinique. Ces étude sont nécessaires afin d'optimiser le traitement au MMF.

La diarrhée associée au Clostridium difficile (ICD) est la première cause de diarrhée nosocomiale au Canada. La vancomycine donnée par voie orale est une composante importante du traitement. Des doses plus élevées sont utilisées chez des patients avec une ICD sévère sans aucune évidence clinique supportant cette pratique. Le but de cette étude était de déterminer si les niveaux fécaux de vancomycine varient selon la sévérité de la diarrhée et le dosage de l'antibiotique. Les objectifs spécifiques étaient de développer une technique de dosage de vancomycine adaptée à des spécimens fécaux et de vérifier si des concentrations sériques étaient détectables avec un traitement oral. Les adultes hospitalisés présentant des selles non formées et recevant de la vancomycine orale pour une suspicion d'ICD depuis < 24 heures étaient inclus. Les selles étaient recueillies jusqu'à 3x/jour les 3 premiers jours et 1 fois par jour pour le reste du suivi. Les dosages sériques de vancomycine étaient mesurés aux jours 1 et 3. Les niveaux fécaux et sériques de vancomycine étaient mesurés avec le système AxSYM fluorescence polarization immunoassay Vancomycin II . Un total de 15 patients avec un âge médian de 63 ans, ont été traités avec de la vancomycine orale 4x/jour (QID) pour une suspicion d'ICD. Une infection au C. difficile a été confirmée chez 9 patients par détection de la cytotoxine ou par endoscopie. Des doses élevées de vancomycine (250 mg ou 500 mg QID) ont mené à des niveaux fécaux élevés (>2000 mg/L). Lorsque la vancomycine était administrée à une dose de 125 mg QID, certains patients présentaient des niveaux en dessous de 50 mg/L durant les premiers jours de traitement. Les patients ayant >4 selles/jour avaient des concentrations plus faibles comparés à des patients avec une diarrhée moins sévère. Les concentrations sériques obtenues auprès de 11 patients se situaient entre 0 et 0,77 mg/L, malgré la présence d'une ICD sévère de doses élevées et/ou d'insuffisance rénale. Les concentrations fécales de vancomycine sont proportionnelles au dosage administré et dépassent largement la CMI[indice inférieur 90] (1,0mg/L), même chez les patients avec une diarrhée sévère. Des patients recevant 125 mg QID ont eu des niveaux fécaux peu élevés au début du traitement. Donc, une dose de charge de 250 mg QID pour les premiers 24 à 48 heures serait à considérer chez certains patients.

Au cours des dernières années, des modalités d'imagerie comme la tomographie d'émission par positrons (TEP) et l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ont été utilisées pour caractériser le microenvironnement tumoral et prédire la réponse au traitement durant la thérapie. La TEP est reconnue pour sa fonctionnalité et elle est utilisée avec une multitude de radiotraceurs. Par contre, sa résolution spatiale est limitée. L'IRM apporte une localisation anatomique précise et une information sur la perfusion des tissus. La modélisation pharmacocinétique augmente le potentiel de ces deux modalités en permettant des études quantitatives. Cependant, ces analyses quantitatives nécessitent l'acquisition de plusieurs images successives afin de suivre la distribution d'un agent de contraste (AC) en IRM et d'un radiotraceur en TEP. Plusieurs types d'analyse pharmacocinétique en IRM et en TEP requièrent la concentration de l'agent en fonction du temps dans le sang, nommée fonction d'entrée artérielle (AIF). Toutefois, cette dernière est difficile à mesurer. En IRM, pour la modélisation, il existe un compromis à faire entre la résolution spatiale et la résolution temporelle. Dans ce mémoire, une approche pour convertir l'AIF d'une modalité à l'autre est proposée pour le petit animal. L'AC gadolinium-acide diéthylène-triamine penta-acétique (Gd-DTPA) en IRM et le radiotraceur [indice supérieur 18] F-fluorodésoxyglucose (FDG) en TEP ont été utilisés. Un modèle mathématique a été développé pour effectuer la conversion et comparer les AIFs. Afin d'évaluer l'efficacité de la méthode, les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés pour l'AIF obtenue par prélèvements sanguins et par notre méthode de conversion. Aucune différence statistique n'a été trouvée entre les paramètres des deux méthodes. Ces résultats suggèrent donc qu'une seule AIF serait nécessaire pour faire la modélisation dans les deux modalités. Une méthode qui optimise le temps d'acquisition d'images de même que la résolution spatiale en IRM a été proposée afin d'obtenir une quantification tumorale plus juste. Le temps d'acquisition a été réduit d'un facteur 3,2 avec une perte négligeable (1,5%) de résolution spatiale. Il a également été démontré qu'il est possible d'utiliser la méthode de région de référence combinée avec notre méthode de conversion d'AIF afin de faire la modélisation dans les deux modalités. Il s'agit, à notre connaissance, du premier travail évaluant la synergie entre les acquisitions IRM et TEP combinées. Ce travail pourrait donc avoir un impact significatif sur l'exploitation des deux modalités d'imagerie.

La carcinose péritonéale (CP) correspond le plus souvent à l'envahissement métastatique de la cavité péritonéale survenant dans 85 à 90% des cas de l'ovaire et 5 à 20% des cancers colorectaux. La pauvreté de des signes cliniques explique que le diagnostic se fasse à un stade souvent avancé. Jusque récemment, le traitement d'une CP était exclusivement palliatif avec une chirurgie de nécessité incomplète et une chimiothérapie systémique, et une survie médiocre. La cause du décès est dans la majorité des cas la carcinose elle-même. Les avancées en matière de chirurgie péritonéale extensive et de chimiothérapie intrapéritonéale combinée ou non à une hyperthermie ont fait naître de nombreux espoirs de curabilité. La chirurgie de cytoreduction complète représente le facteur pronostic essentiel, quelque soit l'origine tumorale primitive. L'association d'une chirurgie et d'une chimiothérapie intraperitonéale a été développée dans le cancer de l'ovaire avec des taux de survie impressionnants. L'hyperthermie induit une destruction sélective des cellules en hypoxie, dans des zones tumorales en acidose, tout en préservant le tissu sain environnant. Pour les patients atteints de CP, une technique nommée CHIP a été developpée permettant de délivrer une chimiothérapie intrapéritonéale en condition d'hyperthermie. Une augmentation importante de la survie de patients atteints de CP colorectal ou de maladie rare du péritoine a été mise en évidence. Des essais cliniques sont en cours afin de vérifier le bénéfice attendu de l'HIPEC dans différentes pathologies. Premièrement, compte tenu de large développement de la laparoscopie, l'adressage de patients avec une carcinose localisée est fréquent. Nous avons développé, sur modèle animal, une technique de péritonectomie laparoscopique avec CHIP à l'oxaliplatine. Les paramètres pharmacocinétiques (PK) en terme d'absorption de la drogue et de pénétration intra-tissulaire ont été analysés avec mise en évidence du rôle favorable de l'hyperpression intraabdominale. Ces travaux ont été publié dans Gynecologic Oncology, dans Annals of Surgical Oncology (2 articles) et inclus dans un chapitre de livre international (Humana Press) concernant la pharmacologie et la PK des sels de platine. Ensuite, nous avons établi un nouveau modèle de pharmacocinétique des populations que nous avons appliqué à la comparaison de deux modes d'administration de la chimiothérapie lors des CHIP à l'oxaliplatine, sur 24 patients. Ce travail a été publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Enfin, différentes études cliniques et pharmacodynamiques (PD) ont été réalisée afin d'évaluer et de prédire la toxicité spécifique des CHIP réalisées au Cisplatine et à l'Oxaliplatine. Trois travaux successifs ont été réalisés pour évaluer la toxicité rénale liée au Cisplatine. Dans une étude pilote de PK, non publiée, de désescalade de dose, nous avons montré que le risque d'insuffisance rénale n'est pas expliqué par la PK (présentation au Congrès de Pharmaco-Oncologistes). Cela a été confirmé dans une étude rétrospective bicentrique avec mise en évidence de facteurs de risque. Ce travail est soumis à publication dans European Journal of Surgical Oncology. Enfin une étude de phase I d'escalade de dose a été réalisée permettant de déterminer la dose optimale de Cisplatine en CHIP et est soumise à publication dans Journal of Clinical Oncology. Compte tenu de la toxicité rénale du cisplatine, une étude prospective de phase II a évalué la morbidité de l'oxaliplatine en CHIP dans le cancer de l'ovaire. Cet essai a été clos de façon anticipée compte tenu du taux d'hémopéritoine et publié dans European Journal of Surgical Oncology. Afin d'analyser et prédire ce risque, une étude PK-PD a été conduite sur 75 patients traités par CHIP à l'oxaliplatine avec une corrélation PK entre l'absorption et la survenue de thrombopénie et d'hémoperitoine. Ce travail est publié dans Cancer Chemotherapy and Pharmacology / Peritoneal carcinomatosis (PC) is usually caused by widespread cancer metastatic cells within the peritoneal cavity and occurred in 85% of ovarian cancer patients and 5-20% of colorectal carcinoma patients. Because of the poverty of symptoms, patients are diagnosed with an advanced stage. PC will be the leading death cause of these patients. Recently, the treatment was limited to standard palliative surgery and intravenous chemotherapy with very poor results in term of survival. The development of new surgical techniques combined with intraperitoneal chemotherapy associated or not with hyperthermia provided new hope of a potential cure for patients with PC. Indeed, complete cytoreductive surgery represents the most important prognostic factor for patients with PC whatever the primary cancer locations. Combined treatment using complete cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy has been developed leading to unprecedented survival. Hyperthermia induces a selective destruction of tumor cells in hypoxic and acidic parts of tumors, but leaves normal tissues intact. In addition heat is acting for synergy with the cytotoxic agent. A new technique to deliver intraoperative intraperitoneal chemotherapy associated with hyperthermia, called HIPEC, was developed for patient with PC. It significantly increases survival in patients with colic cancer PC, peritoneal mesothelioma and pseudomyxoma peritonei. Several ongoing trails have been designed to establish the real role of HIPEC for different pathology. First, because of the major development and the widespread use of minimal invasive surgery, recruitment of patients has been profoundly changed with localized PC. We have demonstrated in an experimental study the feasibility and reliability of laparoscopic peritonectomy followed by oxaliplatin based intraperitoneal chemotherapy and its pharmacokinetics consequences regarding the peritoneal drug absorption, the increased tissue diffusion, and the role of intraperitoneal pressure. Several articles were published in Gynecologic Oncology and in Annals of Surgical Oncology and in an international book chapter (Humana Press) concerning pharmacology and pharmacokinetics of platinum salts. Then, to establish a new population pharmacokinetic model and to compare two procedures of drug's delivery during HIPEC, data from 24 patients treated with oxaliplatin based HIPEC were collected and analyzed. This work was published in Cancer Chemotherapy and Pharmacology. Finally, different clinical and pharmacodynamic studies were performed to evaluate the toxicity for patients who underwent complete cytoreductive surgery associated to Cisplatin or Oxaliplatin based HIPEC. Three different works were performed to evaluate the renal toxicity of cisplatin based HIPEC. An unpublished PK study regarding acute renal failure in a dose-deescalation study was presented at a Pharmaco-oncologists Meeting. The results were confirmed in a bicentric retrospective study highlighting some risk factors (Submitted to the European Journal of Surgical Oncology). Finally, a phase I study dose escalation of hyperthermic intraperitoneal cisplatin was conducted with the establishment of the recommended dose of cisplatin for HIPEC (Submitted to the Journal of Clinical Oncology). Because of renal toxicity related to cisplatin based HIPEC, a phase II prospective study was conducted to evaluate the morbidity of oxaliplatin based HIPEC. As a result of this high morbidity rate (hemoperitoneum), this trial was prematurely closed and published in the European Journal of Surgical Oncology. Finally, to evaluate the relationship between oxaliplatin exposure and observed toxicity, a population pharmacokinetics was conducted in 75 patients treated with CRS and oxaliplatin based HIPEC. A PK contribution, relative to the absorption phenomenon, on the severity of the thrombocytopenia and hemoperitoneum was shown. This work was published in Cancer Chemotherapy and Pharmacology

L'imagerie par résonance magnétique dynamique (IRM-dynamique) consiste en l'observation de la distribution dans le temps d'un agent de contraste à l'aide de l'IRM. L'une des approches très répandues est d'analyser les données à l'aide de modèles mathématiques qui décrivent la pharmacocinétique de cet agent dans les tissus. L'une des hypothèses utilisées par l'ensemble des modèles présentés dans la littérature à ce jour est que les images d'IRM-dynamique peuvent être analysées pixel-par-pixel ce qui néglige implicitement la possibilité de diffusion de l'agent à l'intérieur des tissus. Dans ce mémoire, un nouveau modèle est proposé dans lequel la diffusion de l'agent est explicitement incluse dans un modèle à deux compartiments. Les deux paramètres couramment utilisés dans la littérature sont : K[indice supérieur trans] , le taux de transfert transcapillaire, et [nu]e, la fraction de volume extravasculaire extracellulaire. Deux méthodes d'optimisation stochastique ont été évaluées pour le lissage avec le modèle proposé à cause de la très grande taille de l'espace des solutions. Le modèle a été caractérisé avec des données simulées incluant la diffusion de l'agent de contraste et des données expérimentales montrant des signes de diffusion à l'intérieur du tissu tumoral. Les résultats avec les données simulées montrent que le modèle peut retrouver de façon fiable les valeurs des paramètres utilisés pour générer ces données (erreur relative moyenne de 16% pour K trans et 17% pour [nu]e) même lorsqu'un niveau de bruit raisonnable est ajouté. Le modèle standard à deux compartiments négligeant la diffusion retourne des distributions de valeurs de K[indice supérieur trans] erronées (erreur relative moyenne de 43%) qui sont moyennée sur le tissu. Lorsque les données expérimentales sont ajustées avec le modèle standard, les valeurs de K[indice supérieur trans] retournées montrent une perfusion moyennée sur l'ensemble du tissu, ce qui n'est pas en accord avec le rehaussement initial du signal qui est observé. À l'opposé, le modèle proposé retourne des cartes de K[indice supérieur trans] ayant une démarcation franche entre les zones bien perfusées et celles très peu perfusées en accord avec ce qui est observé sur les images d'IRM. De plus, le modèle standard à deux compartiments assigne des valeurs n'ayant pas de sens physique à [nu]e ([nu]e [supérieur à] 1) dans le centre des tumeurs où l'agent parvient par diffusion à partir de la périphérie bien vascularisée. De son côté, le modèle proposé trouve des valeurs plausibles de [nu]e pour l'ensemble du tissu.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

La mise en oeuvre des approches de population en PK devient systématique aussi bien en milieu industriel qu'en milieu clinique. Ces approches visent à décrire et à quantifier la variabilité interindividuelle en termes de statistiques. L'information obtenue est un élément essentiel car, utilisée dans un critère Bayésien permet l'estimation des paramètres pharmacocinétiques d'un nouvel individu, conduisant dans un contexte clinique à une adaptation rigoureuse de la posologie. L'implémentation des approches non-paramétriques des noyaux et le développement d'une nouvelle procédure d'individualisation de posologie sont les deux contributions principales de ce travail. La description de la variabilité a été abordée par la méthode en deux étapes. Dans le contexte multidimensionnel avec erreurs normales et hétéroscédastiques, nous avons mis en oeuvre différents estimateurs à noyaux "naïfs" et de déconvolution. Le lissage optimal des noyaux a été calculé à l'aide de la validation croisée des moindres carrés. Par ailleurs,nous avons développé les nomogrammes cinétiques en tant que nouvel outil d'individualisation posologique. Etant donné une concentration cible à l'état stationnaire, ces nomogrammes sont construits comme une collection de profils pharmacocinétiques "spécifiques" obtenus après administrations répétées d'un "protocole d'identification". Les graphes obtenus divisent l'espace "temps-concentration" en plusieurs domaines dont chacun correspond à une dose ajustée. Les différents calculs et développements ont été réalisés en utilisant le logiciel Matlab®. Le sélecteur de lissage fournit de bonnes performances et l'implémentation des estimateurs à noyaux précités s'est faite avec succès. Par ailleurs, l'évaluation des performances en termes d'ajustement des doses de Sirolimus® par les nomogrammes cinétiques, que ce soit dans l'étude de simulation ou en clinique, a montré la simplicité et la fiabilité de la procédure. Elle semble efficace même chez les patients dont les caractéristiques pharmacocinétiques varient temporellement. Les estimateurs non-paramétriques à noyaux mis en oeuvre permettent de décrire fidèlement des formes atypiques de la distribution des paramètres pharmacocinétiques, objectif difficilement atteignable avec les approches paramétriques en une seule étape. En clinique, les nomogrammes cinétiques proposés en tant qu'outil d'individualisation de posologie directement disponible au chevet du patient représentent une alternative intéressante aux procédures Bayésiennes traditionnelles. / Population pharmacokinetic approaches become nowadays systematic in both industry and clinical settings. The purpose of these studies is to describe and quantify statistically the interindividual variability.The reliability of the obtained information is fundamental because when used in a Bayesian criterion allows the estimation of individual pharmacokinetic parameters, which could lead to appropriate individual dosage regimens. The implementation of nonparametric kernel density estimators and the development of a new toolassisting individualization of dosage regimens are the main contributions in this thesis. A two-stage method was used in the multivariate context with normal heteroscedastic erors. To describe the variability of pharmacokinetic parameters, we implemented nonparmetric "naive" and deconvolution kernel density estimators. Least-squares cross valdation was used to calculate the optimal smoothing parameter for kernel estimators. Moreover, to assist individualization of drug regimens, we developed the kinetic nomograms. They involve collection of concentration-time following repeated administrations of a fixed "identification protocol" and targeting a given steady-state concentration. The profiles divide the concentration-time space into several areas, each of them corresponding to a given adjusted drug dose. All calculations were performed by use ofMatlab® software. The selector of least-squares cross validation provides good performances and implementation of the above kernel estimators was sucessful. Otherwise, performance evaluation in terms of dose adjustement of Sirolimus® by kinetic nomograms, in both simulation and clinical study, showed simplicity and reliability of the new procedure. It provides adequate dosage adjustement even for drugs that exhibit large intra-individual variability. Implemented nonparametric kernel estimators accurately described the interindividual pharmacokinetic variability, which is difficult to achieve when classical single-stage parametric approaches are used. In the clinical context, kinetic nomograms rendered the individual adjustement of dosage regimen a simplified bedside application. They are interesting alternatives to the cumbersome Bayesian procedure.