Th.--Méd.--Paris, 1867. / Voyez tome 12, N ° 95, Paris, 1867.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l’étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d’exposer différents domaines d’applications des MNLEM et les avantages qu’ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l’intérêt des MNLEM dans l’estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d’une population non sélectionnée de patients et d’une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l’utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l’acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l’interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l’interaction clopidogrel-fluoxétine / Non-Linear Mixed Effects Models (NLMEM) play an increasing role in drug development process. This work presents various fields of application for NLMEM and improvements in antithrombotic drugs clinical research based on several clinical trials results analysis. A first part emphasis NLMEM interest in pharmacokinetic variability estimation for fondaparinux in unselected subjects and selected subjects with kidney impairment. A second part presents NLMEM usefulness when summarising complex pharmacokinetic - pharmacodynamic response model, with the example of fluindione and acenocoumarol when considering genetic response variability. Finally, an application of NMLEM in drug-drug interaction evaluation is presented with two examples: acenocoumarol-amoxocillin plus clavulanic acid and clopidogrel-fluoxetine interaction

La médecine actuelle, basée sur les preuves, et la recherche de standardisation qui l'accompagne, sont-elles compatibles avec la variabilité intra- et interindividuelle de la réponse au traitement observée chez les patients ? Au travers de trois interrogations successives (1- La variabilité est-elle significative en infectiologie ; 2- Peut-on décrire et modéliser cette variabilité ; 3- Comment utiliser ces connaissances pour évaluer l'intérêt de stratégies thérapeutiques), nous montrons qu'il ne semble pas possible d'ignorer cette variabilité, que la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique permet de la décrire de manière satisfaisante, et que nombre de stratégies thérapeutiques actuelles la prennent insuffisamment en compte. Ces résultats remettent en cause les pratiques actuelles de calculs des posologies, dont l'usage exclusif de covariables, et soulignent l'intérêt du suivi thérapeutique et de l'individualisation des posologies