Th.--Méd.--Paris, 1867. / Voyez tome 12, N ° 95, Paris, 1867.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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L’utilisation des modèles non linéaires à effets mixtes (MNLEM) ne cesse de croître dans l’étude et le développement des médicaments. Ce travail a permis d’exposer différents domaines d’applications des MNLEM et les avantages qu’ils apportent dans la recherche sur les médicaments antithrombotiques à partir de différentes études cliniques. Une première partie de ce travail présente l’intérêt des MNLEM dans l’estimation de la variabilité pharmacocinétique du fondaparinux au sein d’une population non sélectionnée de patients et d’une population de patients insuffisants rénaux. Une deuxième partie présente l’utilisation des MNLEM pour résumer un modèle de réponse complexe de relation pharmacocinétique - pharmacodynamique en prenant pour exemple la fluindione et l’acénocoumarol, associé à la prise en compte des sources de variabilités génétiques. Une dernière partie présente une application de ces mêmes modèles pour évaluer des interactions médicamenteuses à partir de deux études : l’interaction acénocoumarol-amoxicilline plus acide clavulanique et l’interaction clopidogrel-fluoxétine / Non-Linear Mixed Effects Models (NLMEM) play an increasing role in drug development process. This work presents various fields of application for NLMEM and improvements in antithrombotic drugs clinical research based on several clinical trials results analysis. A first part emphasis NLMEM interest in pharmacokinetic variability estimation for fondaparinux in unselected subjects and selected subjects with kidney impairment. A second part presents NLMEM usefulness when summarising complex pharmacokinetic - pharmacodynamic response model, with the example of fluindione and acenocoumarol when considering genetic response variability. Finally, an application of NMLEM in drug-drug interaction evaluation is presented with two examples: acenocoumarol-amoxocillin plus clavulanic acid and clopidogrel-fluoxetine interaction

La médecine actuelle, basée sur les preuves, et la recherche de standardisation qui l'accompagne, sont-elles compatibles avec la variabilité intra- et interindividuelle de la réponse au traitement observée chez les patients ? Au travers de trois interrogations successives (1- La variabilité est-elle significative en infectiologie ; 2- Peut-on décrire et modéliser cette variabilité ; 3- Comment utiliser ces connaissances pour évaluer l'intérêt de stratégies thérapeutiques), nous montrons qu'il ne semble pas possible d'ignorer cette variabilité, que la modélisation pharmacocinétique-pharmacodynamique permet de la décrire de manière satisfaisante, et que nombre de stratégies thérapeutiques actuelles la prennent insuffisamment en compte. Ces résultats remettent en cause les pratiques actuelles de calculs des posologies, dont l'usage exclusif de covariables, et soulignent l'intérêt du suivi thérapeutique et de l'individualisation des posologies

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The “magic bullet” theory stated by Paul Ehrlich more than one century ago foresees that drugs need to reach their target to exert their pharmacological activity. When dealing with antibiotics, this implies not only a capacity to interact with bacteria, but also to rejoin them in the infected compartment. The latter property is directly linked to pharmacokinetics. In this Thesis, we have focused our interest on cellular pharmacokinetics of antibiotics in macrophages, reasoning that (i) this model would be relevant for predicting the access of antibiotics to intracellular bacteria, and (ii) deciphering mechanisms of drug entry, distribution, and efflux in single cells would provide pieces of information applicable to the understanding of general pharmaco-kinetics. Accumulation and distribution were studied for oritavancin, a semi-synthetic glycopeptide currently in phase III of clinical development. This molecule is characterized by a highly bactericidal activity against staphylococci, including multiresistant strains, which would be of interest for the eradication of the intracellular forms of these bacteria. We show that oritavancin enters macrophages by adsorptive endocytosis and accumulates to very large amounts in lysosomes, with cellular concentrations as high as 300-fold the extracellular ones. Accordingly, it exerts a concentration-dependent bactericidal activity against Staphylococcus aureus multiplying in phagolysosomes. In parallel, however, it also causes morphological and biochemical alterations, characterized by the deposition of material of heterogeneous aspect and the accumulation of phospholipids and cholesterol. These data point to the difficulty of dissociating high cellular accumulation and cellular toxicity and plead for the interest of in vitro models in the evaluation of the intracellular activity of antibiotics, the early assessment of drug safety profile and the orientation of further in vivo studies. Active efflux was evaluated for macrolides and quinolones, two antibiotic classes accumulating in macrophages and therefore usually considered as useful in the treatment intracellular infections. Macrophages indeed express multidrug transporters in their pericellular membrane, which can extrude a large variety of drugs presenting as common feature an amphiphatic character. We show that macrolides (and azithromycin in particular) are substrates for P-glycoprotein, while quinolones (and ciprofloxacin in particular) are substrates for an MRP-like transporter. Inhibiting these pumps increases the intracellular activity of these antibiotics by enhancing their cellular accumulation. We also describe different mode of transport for these antibiotics, which essentially reflect their variable fluxes through the membrane. These data underline the major role constitutive efflux plays in the modulation of the pharmacokinetics of drugs, and, hence, of their pharmacodynamics. They encourage the setting-up of large-scale screenings aimed at evaluating drug-transporter interactions in lead optimization processes. We may therefore conclude to the usefulness of cellular models in the study of the pharmacokinetics of drugs and of its consequences for pharmacodynamics and toxicity, and suggest the implementation of such models in the early development of new drugs.

L’un des défis actuels de la lutte contre la tuberculose est de développer un traitement plus court et plus efficace. La modélisation mathématique constitue une approche qui peut nous aider à comprendre les problèmes actuels et favoriser les innovations thérapeutiques. L’objectif de ce travail est de construire un modèle thérapeutique mathématique de la tuberculose pulmonaire basé sur des éléments pharmacocinétiques, pharmacodynamiques et physiopathologiques. La mise en application du modèle pharmacodynamique a été précédée d’une étude théorique sur l’équation de Hill. Cette synthèse a permis de dégager les bases rationnelles de son utilisation en modélisation pharmacologique. En utilisant une approche de population, un modèle pharmacocinétique de diffusion pulmonaire a permis de décrire les concentrations en rifampicine dans le plasma et le poumon chez 34 sujets. Le modèle a ensuite été utilisé pour analyser la valeur d’indices pharmacodynamiques corrélés à l’effet chez 10 000 sujets fictifs, par simulation de Monte Carlo. Les résultats indiquent que la dose de standard de rifampicine conduit à des concentrations globalement peu efficaces et pouvant favoriser la résistance bactérienne. Un premier modèle mathématique du traitement de la tuberculose par la rifampicine, incluant un modèle physiopathologique formel, a enfin été construit. Il permet de simuler la dynamique bactérienne du premier jour de l’infection au dernier jour de traitement. L’ensemble des résultats conduit à une remise en question de la dose standard de rifampicine et suggère une nouvelle hypothèse sur les causes de la persistance de Mycobacterium tuberculosis au cours du traitement antituberculeux / There is a critical need for a shorter tuberculosis treatment to improve tuberculosis control. Mathematical models may be helpful to understand current problems associated with tuberculosis therapy and to suggest innovation resources. The objective of this study is to set up a full mathematical model of tuberculosis treatment by rifampin, based on pharmacokinetic, pharmacodynamic and physiological submodels. Prior to its application in the pharmacodynamic modeling framework, the Hill equation has been the focus of a theoretical study. The various properties of this equation have been reviewed and the rationale of its use in pharmacological modelling has been clarified. Rifampin pharmacokinetics in plasma and lungs was modelled in a population of 34 volunteers by use of a nonparametric population approach. Then, a 10,000 subject Monte Carlo simulation was performed to explore Mycobacterium tuberculosis killing effect and prevention of resistance by rifampin. The results suggest that rifampin pulmonary concentrations obtained with the standard dose are too low to be highly effective and prevent drug resistance in most subjects. Finally, a full mathematical model of tuberculosis treatment, including a physiological model, has been implemented. The model is able to simulate the time-course of bacterial counts from the first day of infection to the last day of treatment. Overall results of this modelling effort indicate that current dosage regimens of rifampin may be optimized. In addition, this work suggests a new hypothesis regarding the bacterial persistence during tuberculosis treatment.