Depuis 1965, la communauté européenne a adopté une réglementation étendue dans le domaine des médicaments afin d'assurer leur libre circulation tout en garantissant que tous les médicaments fabriqués ou commercialisés dans les Etats membres soient sûrs. L'une des distinctions les plus importantes, entre les médicaments et les autres biens de consommation, est que l'usage des médicaments a des implications graves en termes de santé et de sécurité, c'est pourquoi une autorisation de mise sur le marché (AMM) est essentielle. Il apparaîtra nécessaire de distinguer les médicaments, des produits de santé, et des « produits frontières » tels que les cosmétiques, les compléments alimentaires ou les produits à base de plante médicinale notamment, tous soumis à des règles particulières. La recherche se propose d'étudier comment la qualité et la sécurité des médicaments et des produits liés à la santé (entendus au sens large) est garantie dans l'Union européenne, de la fabrication à la mise sur le marché. Dans cette optique, il faudra envisager l'encadrement communautaire existant en amont de la commercialisation, en fonction des produits concernés (le cas échéant, essais cliniques, bilan bénéfice/risque, AMM…) et en aval (mécanismes de vigilance sanitaire plus ou moins étendus). Si une harmonisation communautaire existe déjà, dans beaucoup de domaines, la question de son caractère suffisant se pose (comme en attestent les récentes propositions du paquet pharmaceutique de décembre 2008) que ce soit au regard de la pharmacovigilance et de la contrefaçon, phénomène international que des mesures purement étatiques ne sauraient suffire à juguler, ou de la nécessité d'appréhender des domaines émergents (ex : la vente en ligne de médicaments ou la commercialisation de tests ayant des implications médicales tels les tests génétiques en accès libre…). Cette étude qui part d'un état des lieux soulignera les enjeux mais aussi les perspectives offertes par la nouvelle base juridique introduite par le Traité Lisbonne (art 168§4 point c du TFUE) qui offre à l'union une compétence partagée avec les Etats dans le domaine de la fixation de normes élevées de qualité et de sécurité des médicaments et des dispositifs à usage médical. / Le résumé en anglais n'a pas été communiqué par l'auteur.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Il y a plus de quinze ans que les institutions internationales (BM, PNUD, OMS et NEPAD) préconisent l’adoption de la stratégie de « bonne gouvernance » dans les pays en développement comme modèle de développement. Peu de travaux, ayant exploré cette application de « bonne gouvernance » à la question de l’accès aux médicaments, ont été effectués. Nous nous sommes attelés à analyser cette transférabilité de « bonne gouvernance » au champ de l’accès aux médicaments en Algérie. Notre thèse propose alors d’étudier, de façon critique, les modalités de gouvernance de l’accès aux médicaments en Algérie. Contrairement aux approches des institutions internationales, l’approche hétérodoxe s’intéresse aux processus de transition institutionnelle qui sont marqués par des blocages, des carences, des défaillances et des ruptures profondes dans les modes d’organisation des systèmes politiques et institutionnels ainsi que dans le comportement des acteurs. Notre objectif consiste, à travers un modèle alternatif cohérent dit « processus politique d’accessibilité aux médicaments », à cibler les blocages ainsi que les séquences de l’accès aux médicaments en Algérie dont l’approche dominante n’a pu pas rendre compte. Ce processus politique d’accessibilité répond mieux aux enjeux des satisfactions de besoins en médicaments. Cette valorisation de l’accessibilité aurait pour finalité, la couverture des « coûts de l’Homme », un concept que nous avons emprunté à F. Perroux (1952). L’application que nous faisons de ce concept au cadre institutionnel de l’accès aux médicaments, constitue, à la fois, une modalité et une finalité pour la couverture des besoins en médicaments en Algérie. Par opposition au modèle figé de la « bonne gouvernance » promu par les institutions internationales, l’approche systémique de la gouvernance nous a permis de montrer les modalités de la mise en œuvre du processus d’accessibilité comme étant une réponse potentielle aux blocages de l’accès aux médicaments en Algérie. / For more than fifteen years, international institutions (WB, UNDP, WHO and NEPAD) have pleaded for the adoption of the strategy of "good governance" in developing countries as a development model. Few studies have explored the application of "good governance" to the question of access to medicines. We undertook an analysis of the transferability of 'good governance' access to medicines in Algeria. Our thesis proposes to critically examine the governance arrangements of access to medicines in Algeria. Unlike the approaches of international institutions, the heterodox approach focuses on the processes of transition which are affected by institutional blockages, failures, malfunctions and deep ruptures in the modes of organization of political and institutional systems as well as the behavior of actors. Our aim consists, through a consistent alternative model called "political process of access to medicines", in targeting blocks and sequences of access to medicines in Algeria which, the dominant approach could not analyze. The political process better responds to medicines access issues, of satisfactions medication needs. This enhancement of accessibility aims to covering the "costs of Man", a concept that we borrowed from F. Perroux (1952). The application that we make of this concept, in the institutional framework of medicines access, is both a method and a purpose for the coverage of drugs needs in Algeria. Contrary to the fixed model of 'good governance' promoted by international institutions, governance systems approach allowed us to show the terms of the implementation process of accessibility as a potential response to the blockage of the access to medicines in Algeria.

L'objectif de l'étude était de comparer les analyses de cas chassé-croisé (CCO) et de cas-contrôle du temps (CCT) afin d'évaluer la relation entre l'usage de prescriptions et le risque de blessures traumatiques en utilisant des bases de données populationnelles incluant les données du Registre de Traumatisme de Québec, d'hospitalisation du MED-ECHO et la RAMQ. Les cas ayant rapporté une blessure entre janvier-2000 et décembre-2000 ont été inclus dans l'analyse. Pour chaque cas, un contrôle a été apparié sur l'âge, le sexe, le niveau du centre de traumatologie et la date de sortie de l'hôpital. 2,417 cas et 2,417 contrôles ont été appariés dans l'étude. Les résultats ont démontré que l'analyse de CCO est 1,5 fois plus susceptible de produire une association négative pour le risque de blessure comparativement à l'analyse CCT. Un faible niveau d'accord (62.4%) sur les estimations des risques a également été évalué par les deux méthodes.

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo. / For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

Le psoriasis est une dermatose érythémato-squameuse d’évolution chronique. Les patients atteints par la pathologie ont à leur disposition de nombreux traitements qui permettent de contrôler la maladie sans toutefois la guérir. Néanmoins, plusieurs de ces traitements présentent des propriétés toxicologiques et des effets indésirables à court ou long terme. Il devient donc impératif de découvrir de nouvelles molécules thérapeutiques afin d’améliorer considérablement la qualité de vie des patients psoriasiques. Or, l’ingénierie tissulaire permet d’approfondir les connaissances en dermatologie et d’investiguer sur de nouveaux agents thérapeutiques topiques, que ce soit dans le domaine cosméceutique ou pharmaceutique. La culture cellulaire tridimensionnelle (3D) est un modèle pertinent afin d’étudier l’architecture d’un tissu sain ou pathologique. La méthode d’auto-assemblage développée au Laboratoire d’Organogénèse Expérimentale (LOEX) permet l’obtention, entre autre, de substituts cutanés bilamellaires autologues sains ou psoriasiques. L’objectif général de ce projet a été de démontrer, via criblage pharmacologique, le potentiel antipsoriasique d’une gamme de molécules dérivées de la biomasse végétale de la forêt boréale en vue d’une possible utilisation dans le traitement du psoriasis. Des tests de toxicité effectués avec 39 molécules à différentes concentrations ont permis d’identifier 9 molécules inhibitrices de la croissance kératinocytaire et ce, à de faibles concentrations. Parmi ces 9 molécules, toutes testées sur des substituts cutanés 3D sains et psoriasiques, 4 ont démontré des propriétés thérapeutiques prometteuses au niveau de la normalisation de la prolifération et de la différenciation kératinocytaire; il y a une diminution significative de l’épaisseur de l’épiderme vivant des substituts psoriasiques traités avec ces 4 molécules comparativement au contrôle. De plus, ces quatre molécules régulent positivement l’expression de plusieurs protéines impliquées dans la différenciation cellulaire (involucrine, filaggrine, loricrine) ou la prolifération cellulaire (Ki-67). Ainsi, ces molécules novatrices de structure polyphénolique pourraient éventuellement être utilisées en tant que traitement efficace du psoriasis. / Psoriasis is a chronic skin disease characterized by erythematous plaques with loosely adherent silvery-white scales. Psoriatic patients have at their disposal several treatments that control the disease however, no cure has been found yet., Current treatments for psoriasis are associated with toxicological problems and short- and long-term adverse effects. Hence, it is imperative to discover new therapeutic molecules in order to significantly improve the quality of life of psoriatic patients. Tissue engineering of skin is used to deepen our knowledge in dermatology and to investigate on new topical therapeutics for the cosmeceutical or pharmaceutical fields. Three-dimensional (3D) cell culture recapitulates normal and pathological tissue architectures that provide physiologically relevant models to study normal development or diseases of the tissue. The self-assembly method developed at LOEX allows to produce healthy or psoriatic bilamellar skin substitutes. The aim of this project was to demonstrate, using pharmacological screening, the antipsoriatic potential of a range of compounds derived from the plant biomass of the boreal forest. Toxicity assays were used to screen 39 molecules at different concentrations, and a choice of 9 molecules inhibiting the keratinocyte growth at low concentrations was made to pursue this project. Among these 9 molecules, all tested on healthy and psoriatic 3D skin substitutes, 4 of them have shown promising therapeutic properties for the normalization of keratinocyte proliferation and differentiation; these 4 molecules upregulate the expression of several proteins involved in cellular differentiation (involucrin, filaggrin, loricrin) or cellular proliferation (Ki-67). Histological analyses of psoriatic skin substitutes treated with these 4 molecules showed a significant decrease of the epidermis thickness. Thereby, these innovative molecules with a polyphenolic structure could possibly be used as an effective treatment of psoriasis.

Le polyéthylène glycol (PEG) a longtemps été considéré comme biologiquement inerte, mais il est maintenant clair que non seulement les anticorps antiPEG existent, mais qu'aussi ceux-ci peuvent être répandus dans la population. Actuellement, le mécanisme par lequel ces anticorps se lient et interagissent avec les protéines plasmatiques est encore à l'étude. Cependant, nous savons qu'ils sont responsables du phénomène de clairance accélérée (ABC) et de certains effets néfastes comme : l'hypersensibilité et l'anaphylaxie. D'ailleurs, une étude récente suggère que 7% de la population préexposée (72%) au PEG possèdent un taux d'anticorps élevés (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), ce qui les rend plus sujets à faire des réactions allergiques.¹ ² Entre autres, six personnes sur 272 000 auraient été atteintes d'anaphylaxie, potentiellement causée par la présence du PEG, lors de l'injection du vaccin de Pfizer-BioNTech contre la COVID-19 en date de décembre 2020. Il est important au fur et à mesure que nous développons des modalités thérapeutiques utilisant des polymères, d'évaluer leurs effets in vivo. Plusieurs alternatives au PEG ont été proposées comme le polyvinylpyrrolidone, le poly(N-isopropylacrylamide), le poly(glycérol) et le poly(2-oxazoline). Malheureusement, à ce jour, aucun de ces polymères n'a encore réussi à être approuvé pour des applications biomédicales et pharmaceutiques. Les objectifs de cette étude étaient dans un premier temps de synthétiser un polymère qui pourrait potentiellement remplacer le PEG à la surface de vecteurs pharmaceutiques tels que les liposomes ou les nanoparticules. Un polymère alkylé à base de monoglycérol acrylate a été incorporé dans une formulation de liposomes. Dans un deuxième temps, l'ancrage de ce polymère à la surface du vecteur a été évalué. Nos résultats démontrent que son caractère amphiphile, créé par une ou des chaînes alkyles influence l'ancrage des polymères dans la bicouche lipidique et ainsi sa réponse in vivo. / For a long time, polyethylene glycol (PEG) has been considered as biologically inert, but it is now clear that not only antiPEG antibodies do exist , but also, they can be widespread in the general population. Currently, the mechanism by which these antibodies bind to the plasmatic proteins is still under investigation. However, they are responsible for the phenomenon of accelerated blood clearance and some adverse effects such as hypersensitivity and anaphylaxis. Moreover, recent studies suggest that 7% of the population pre-exposed (72%) to PEG have a high level of antibodies (immunoglobuline G ˃ 500 ng/mL), making them susceptible to allergic reactions.¹ ² Among other things, 6 out of 272 000 people did suffer from anaphylaxis during the injection of Pfizer-BioNTech's COVID-19 vaccine last December, potentially because of the presence of PEG in the formulation. It is therefore very important as we develop therapeutic modalities using polymers, to assess their effects in vivo. Several alternatives have been proposed to PEG such as polyvinylpyrrolidone, poly(N-isopropylacrylamide), poly(glycerol) and poly(2-oxazoline). Unfortunately, to date none of these polymers have yet succeeded reaching the FDA approved PEG standard. The objectives of this study were initially to synthesise a polymer which could potentially replace PEG on the surface of pharmaceutical vectors such as liposomes or nanoparticles. An amphiphilic polymer based on monoglycerol acrylate was incorporated into a liposome formulation. Secondly, the anchoring of this polymer to the surface of our vector was evaluated using several techniques. Our results demonstrate that the amphiphilic character, created by one or many alkyl chains is important, and it influences drastically the anchoring of the polymer into the bilayer but also the pharmacokinetic (PK) of the nanocarrier.

L'assurance médicaments au Canada est formée d'une mosaïque de régimes publics et privés. Ce système fait l'objet de critiques depuis plusieurs décennies. En juin 2019, le Conseil consultatif sur la mise en œuvre d'un régime national d'assurance médicaments a recommandé la création d'un régime national public et universel à payeur unique pour la couverture des médicaments d'ordonnance au Canada. Parmi les problématiques invoquées : le coût des agents biologiques est disproportionnellement élevé par rapport au nombre de réclamations correspondantes. En psoriasis, les critères de remboursement basés sur des scores de sévérité et l'échec aux traitements antérieurs sont exigeants. Plusieurs études en maladies auto-immunes ont observé une association entre le régime d'assurance des patients et l'accès aux agents biologiques, plus souvent au détriment des individus assurés au public. Nous avons évalué l'accès aux agents biologiques en psoriasis entre les groupes d'assurance médicaments (public versus privé) en comparant : 1) les scores de sévérité au moment de la prescription; 2) les scores de sévérité au renouvellement; 3) la réponse au traitement; 4) le délai entre la prescription et la première dose du médicament. Cette étude de cohortes rétrospective incluait des patients avec psoriasis traités à l'aide d'un agent biologique prescrit par un dermatologue entre 01/09/2015-31/08/2019. Les données ont été collectées à partir des dossiers médicaux et les analyses réalisées avec SAS® Studio 3.8. Les patients assurés au public (n=78) versus privé (n=93) n'étaient pas différents selon les critères étudiés. Leurs caractéristiques différaient toutefois, notamment : l'âge plus élevé (p<.0001) et la plus forte prévalence d'ordonnance pour compassion (p<.0001) au public. L'étude ne révèle pas d'inégalité dans l'accès aux médicaments entre les groupes. La forte prévalence de compassion au public (42% versus 14%) et de psoriasis sur des sites particuliers (85%) pourrait occulter la présence de différence mesurée sur le PASI. / The Canadian drug insurance consists of a patchwork of public and private plans. This system has been the subject of criticism for decades. In June 2019, the Advisory Council on the Implementation of National Pharmacare recommended the implementation of a national public and universal single-payer plan for prescription drug coverage in Canada. The cost of prescribed biologic agents is disproportionately high compared to the number of corresponding claims. The reimbursement criteria for biological agents in psoriasis are demanding: they are based on validated severity scores and failure to previous therapies. Several studies in autoimmune diseases observed an association between patients' insurance and access to biologic agents, to the detriment of individuals publicly insured. We aimed to compare: 1) psoriasis severity scores at time of biologic prescription in public versus private groups; 2) severity scores at follow-up; 3) treatment response; 4) delay between prescription and first dose of biotherapy. This retrospective cohort study included psoriasis patients with dermatologist-prescribed biologics from 09/01/2015-08/31/2019 in Quebec City, Canada. Data were collected from medical records. Statistical analyses included univariate and multivariate analyses which were conducted using SAS® Studio 3.8. Public (n=78) and private (n=93) patients were not different in outcomes. Patients' characteristics differed between groups. Public patients were older (p<.0001), more socioeconomically deprived (p=.03), and more likely to benefit from compassion prescription (p<.0001) compared to privately insured. Prescribers of biologics can be reassured as our results did not reveal inequality in access or care. The high prevalence of compassionate programs (42% versus 14%) and psoriasis in the face/genitalia/palmoplantar areas (85.4%) observed in the public insurance group may mask differences in PASI response between groups.

Les réactions adverses aux médicaments sont une série de réactions physiologiques indésirables, qui apparaissent suite à un traitement médicamenteux. Plusieurs hypothèses reconnues tentent d'expliquer les phénomènes sous-jacents à l'apparition d'une de ses réactions. Celles-ci sont généralement séparées selon les groupes simplifiés suivants : A) Interaction directe entre le médicament et le système immunitaire; B) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via la formation d'haptène; C) Interaction indirecte avec le système immunitaire, via un signal de danger. Or, le métabolisme des médicaments est omniprésent dans les différentes hypothèses. Sans pour autant expliquer complètement tous les effets toxiques observés, plusieurs protéines pourraient ainsi être modifiées par des métabolites réactifs. Par contre, l'information recueillie jusqu'à maintenant est limitée et ne permet pas la compréhension du processus menant à la formation de métabolites réactifs, pas plus qu'à l'identification des protéines impliquées dans le stress cellulaire et l'activation du système immunitaire. Dans ce projet, nous avons choisi de concentrer nos efforts à trois niveaux : A) sur l'identification de cibles protéiques de l'acide tiénilique, un diurétique reconnu entre autres pour les hépatites qu'il induit; B) sur le développement et la caractérisation d'un analogue pouvant permettre la récupération et l'identification des cibles protéiques de la névirapine, un bloqueur de la transcriptase inverse dont l'administration peut provoquer des réactions adverses sévères; C)et finalement sur l'identification d'un modèle cellulaire pour l'étude de l'agranulocytose. En effet, selon nous, une meilleure compréhension du métabolisme des médicaments et du phénomène menant à la modification protéique est souhaitable au développement de stratégies thérapeutiques plus sécuritaires.

Les produits de santé fabriqués à base de gènes, cellules et tissus, interrogent les cadres juridiques existants en raison de leur caractère innovant, de la complexité de leurs procédés de fabrication, de leur origine humaine ou animale, des espoirs thérapeutiques suscités face aux risques mal connus qu’ils engendrent, et de leur fort potentiel lucratif. Le droit de l’Union a établi la catégorie juridique des « médicaments de thérapie innovante » pour certains de ces produits de santé afin d’assurer le bon fonctionnement du marché intérieur et de garantir un niveau élevé de protection de la santé publique. Face à ces objectifs, le régime juridique européen est spécifique tout au long de leur cycle de vie par rapport aux médicaments de droit commun. L’application de cette règlementation européenne en France et au Royaume- Uni bouleverse le secteur : les exigences de sécurité sanitaire sont renforcées, la fabrication industrielle et l’accès au marché sont favorisés. Mais l’impact de cette règlementation n’est pas à la hauteur de cette remarquable anticipation règlementaire européenne : seuls quatre médicaments de thérapie innovante sont aujourd’hui autorisés. D’une part, un décalage apparaît entre l’articulation juridique des compétences découlant des traités et la délimitation des règlementations européenne et nationales au regard des objectifs de protection de la santé publique et de bon fonctionnement du marché intérieur, mais également des enjeux éthiques soulevés par ces médicaments. D’autre part, l’accès réel des patients à des médicaments de thérapie innovante sûrs soulève encore de nombreux enjeux règlementaires. / Health products based on genes, cells and tissues question the existing legal frameworks because of their advanced character, the complexity of their manufacturing processes, their human or animal origin, the therapeutic hopes they give rise to face to the unknown risks they raise, and their high lucrative potential. European Union law established the legal category of “advanced therapy medicinal products” for some of these health products to ensure the good functioning of the internal market as well as a high level of public health protection. In accordance with these objectives, the European legal regime is specific during their whole life- cycle compare to the general legal frame for common medicinal products. The implementation of this European regulation in France and the United Kingdom disrupt the sector: health safety requirements are strengthened; industrial manufacturing and market access are favoured. But the impact of such regulation is not on a par with this remarkable European regulatory anticipation: only four advanced therapy medicinal products have been presently authorised. On the one hand, a discrepancy appears between the legal sharing out of competencies coming from the treaties and the delimitation of the European and national regulations regarding the objectives of public health protection and good functioning of the internal market, but also regarding the ethical challenges raised by these medicinal products. On the other hand, the real patients’ access to safe advanced therapy medicinal products still raised numerous regulatory issues.