Die vorliegende Arbeit untersucht das individuelle Risiko der Entwicklung von Gallensteinen beim Menschen. Die Entstehung von Gallensteinen ist multifaktoriell, und das individuelle Risiko wird durch die Interaktionen von Umweltfaktoren und genetischen Risikofaktoren, so genannten LITH-Genen, bestimmt. Im Inzuchtmausmodell des Cholesterin-Gallensteinleidens wurden zuvor bereits eine Reihe muriner Lith-Gene identifiziert. Für den Menschen wurde jedoch bislang nur die D19H-Variante des ABCG8-Gens als humanes LITH-Gen bestätigt. Um weitere humane LITH-Gene zu identifizieren, führten wir eine genomweite Assoziationsstudie (GWAS) zur Cholelithiasis in einer sorbischen Population durch. Das Studiendesign hatte zum Ziel, mithilfe der bereits validierten murinen Lith-Loci prädisponierende Genvarianten im humanen Genom zu identifizieren und in einer Kontrollkohorte zu replizieren. Für die komparative Analyse wurden Kandidatengene ausgewählt, die SNPs enthalten, welche in der GWAS eine Assoziation zu Gallensteinen aufweisen und sich in konkordanten murinen Genregionen befinden. Die potentiellen LITH-Gene wurden in einer zweiten unabhängigen Kontrollkohorte mit 184 Gallensteinträgern und 184 Kontrollpersonen weiter untersucht und unter Verwendung von repräsentativen SNPs mittels TaqMan-Methode genotypisiert. Damit konnten wir drei repräsentative SNPs bestätigen und die Gene GAD2 (rs3781117, p = 0,051), KLF3 (rs337623, p = 0,021) und PTPN11 (rs7953150, p = 0,048) als humane LITH-Gene identifizieren. Des Weiteren wurden im Rahmen der GWAS in der sorbischen Population signifikante Assoziationen zu Alter (p < 0,0001), Geschlecht, Body Mass Index (p < 0,0001) und Anzahl der Schwangerschaften (p = 0,001) bestätigt. In der in-silico-Analyse bezüglich einer funktionellen Konsequenz der SNPs konnten zwar keine statistisch signifikanten Zusammenhänge gezogen werden, jedoch wurden Risikoallele identifiziert, die zum individuellen Gesamtrisiko der Entwicklung von Gallensteinen beitragen. Die entsprechenden Schlüsselgene dieser Varianten könnten auf potentielle Moleküle für die innovative Prophylaxe, Diagnostik und Therapie des Gallensteinleidens bei genetisch prädisponierten Patienten hinweisen.

Das Fettgewebe sezerniert hormonähnliche Proteine, sogenannte Adipozytokine oder Adipokine. Es sind zahlreiche Zusammenhänge zwischen Adipokinen und dem Auftreten von Adipositas und adipositasassoziierten Erkrankungen beschrieben. Gallensteine sind mit Adipositas assoziiert und stellen aufgrund der Häufigkeit des Auftretens und der damit verbundenen Kosten ein großes gesundheitsökonomisches Problem dar. Ziel dieser Arbeit war es zu prüfen, ob eine Assoziation der Cholelithiasis mit den Serumspiegeln von Adiponectin, Chemerin, Vaspin, Progranulin, FGF21 und AFABP vorliegt. Dazu wurde eine Kohorte von 1022 Sorben, einer nationalen Minderheit aus der Oberlausitz, statistisch ausgewertet. Für Chemerin, Vaspin, FGF21 und AFABP konnte kein Zusammenhang ermittelt werden. Bei den männlichen Gallensteinträgern war im Vergleich zu der Kontrollgruppe der Serumporgranulinspiegel signifikant erhöht, wobei unklar bleibt, wie die Serumkonzentration mit der Konzentration in der Gallenblase korreliert und wie die geschlechtsspezifischen Unterschiede zustande kommen. Für Adiponectin bestätigten sich bereits vorliegende Aussagen, dass dieses Adipokin einen protektiven Effekt auf die Gallensteinentstehung hat. Es sind weitere longitudinale und funktionelle Studien notwendig, um die Pathomechanismen weiter zu klären.