Les paraplégies spastiques héréditaires (PSH) sont des maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes, qui se manifestent par la présence de signes pyramidaux (spasticité, réflexes myotatiques vifs et diffusés) et d’un déficit moteur des membres inférieurs. On distingue des formes pures et complexes de PSH, ces dernières étant associées à la présence de signes additionnels tels que troubles cognitifs, neuropathie périphérique, signes cérébelleux, etc. Les mécanismes physiopathologiques des PSH sont également hétérogènes, incluant une anomalie du transport axonal (SPG3A, SPG4, SPG10, SPG20), du métabolisme mitochondrial (SPG7, SPG13), une anomalie de la formation de la myéline (SPG1) ou un dysfonctionnement du développement neuronal (SPG2). Elles peuvent se transmettre selon le mode autosomique dominant (AD), récessif (AR), ou récessif lié au chromosome X. Actuellement, 13 loci dont 9 gènes de PS-AD sont connus, mais seulement 5 gènes responsables de PS-AR ont été identifiés, alors que 14 loci sont connus. De par leur hétérogénéité clinique, génétique et physiopathologique, les PSH sont encore des maladies mal connues. Une meilleure connaissance du phénotype associé à chaque locus/gène permettrait aux cliniciens de mieux orienter les analyses moléculaires pour un diagnostic rapide. L’établissement de corrélations génotype-phénotypes et de la fréquence des gènes impliqués dans les PSH permettrait tant aux cliniciens qu’aux biologistes de cibler les gènes, les exons à analyser ou les mutations à rechercher en priorité. L’identification des mécanismes physiopathologiques des mutations est une première étape vers des études fonctionnelles et des traitements spécifiques. Nous avons montré que la forme de PS AD liée à des mutations dans le gène SPG3A était caractérisée par un début très précoce, avant l’âge de 10 114 ans. Cette forme en générale pure de PS peut se compliquer, notamment par une neuropathie périphérique ou un syndrome cérébelleux après une longue durée d’évolution de la maladie. Ces résultats permettent d’orienter les analyses moléculaires vers le gène SPG3A avant le gène SPG4, devant tout patient qui a débuté la maladie précocement, quelque soit le tableau clinique. Nous avons montré que les mutations dans le gène SPG3A, dont les mutations récurrentes p.R239C et p.R495W dans les exons 7 et 12 peuvent apparaître de-novo, justifiant l’analyse de ce gène chez des patients isolés. Nous avons étendu le phénotype des PS AD liées à des mutations dans le gène SPG4, qui doit être analysé chez les patients présentant une PS associée à un retard mental sans malformation cérébrale. De plus, nous avons montré que les délétions de ce gène ne sont pas rares, atteignant une fréquence de 20% chez les patients présentant une PS-AD sans mutation retrouvée par DHPLC. Ceci entraîne un changement des stratégies d’analyses moléculaires utilisées chez les patients atteints de PS, avec l’instauration systématique d’un MLPA chez chaque patient. Nous avons précisé le tableau clinique des paraplégies spastiques AR liées aux loci SPG26 et 27. Nous avons réduit l’intervalle génomique de ces loci. L’identification d’autres familles liées à ces loci permettra de réduire encore plus leurs intervalles génomiques, voire d’identifier les gènes responsables de ces maladies.

Le syndrome de Bardet-Biedl (BBS) est une ciliopathie syndromique associant une rétinopathie pigmentaire, une polydactylie post-axiale, une obésité, un hypogonadisme, des anomalies rénales et des troubles des apprentissages. Le cil primaire est présent à la surface de la quasi totalité des cellules de l’organisme et joue un rôle d’antenne cellulaire captant les signaux extérieurs pour les transmettre à la cellule. A ce jour 21 gènes BBS ont été identifiés codant des protéines ayant une fonction ciliaire. Au cours de ce travail, nous avons identifié 3 nouveaux gènes BBS (SDCCAG8/BBS16, LZTFL1/BBS17, BBIP1/BBS18) et confirmé l’implication de IFT172/BBS20. Nous avons également établi des corrélations génotype-phénotype : absence de polydactylie et insuffisance rénale associées aux mutations dans BBS16 ; polydactylie mésoaxiale et atteinte rénale associées aux mutations dans BBS17 ; possible association d’une polydactylie préaxiale aux mutations dans BBS20. Enfin, nous décrivons sur le plan clinique et moléculaire la plus grande cohorte de patients BBS à partir d’une base de données clinico-biologique mise en place au cours de ce travail. / Bardet-Biedl syndrome (BBS) is a syndromic ciliopathy associating with retinitis pigmentosa, postaxial polydactyly, obesity, hypogonadism, renal anomalies and learning difficulties. The primary cilium is antenna-like structure at the surface of the cell. 21 BBS genes are identified and the corresponding proteins are related to primary cilium structure and function. In this study, we identified 3 new BBS genes (SDCCAG8/BBS16, LZTFL1/BBS17, BBIP1/BBS18) and we confirmed the implication of IFT172/BBS20 in this syndrome. We also established strong genotype-phenotype correlations: absence of polydactyly and early renal failure in SDCCAG8/BBS16 patients; mesoaxial polydactyly and early renal failure in LZTFL1/BBS17 patients; possible preaxial polydactyly in IFT172/BBS20 patients. Finally, we reported the molecular and clinical description of the largest BBS cohort thanks to the clinical and biological database created in the Laboratory.