Ce document présente l’isolement et l’identification de 74 molécules, dont 13 décrites pour la première fois, à partir de deux plantes de la pharmacopée ivoirienne, Mallotus oppositifolius et Isolona cooperi. L’évaluation biologique de ces composés, menée notamment sur Leishmania et Trypanosoma valide l’usage traditionnel de ces plantes. À partir de différents organes de M. oppositifolius, 52 molécules de type phénols, stéroïdes et terpénoïdes ont été isolées. Les composés phénoliques, particulièrement les phloroglucinols, se sont avérés les plus actifs. À partir de différents organes d’I. cooperi, 22 molécules de type alcaloïdes, xanthines, lactones, indanes, amides, amines, stéroïde, esters gras et acides gras ont été isolées. L’évaluation biologique de certaines de ces molécules sur les mêmes parasites a montré des activités généralement modestes. Enfin, des modifications hémi-synthétiques réalisées sur l’apoprunellelactone isolée d’I. cooperi ont permis d’obtenir de nouveaux dérivés réduits, acétylés ou oxydés. Leur évaluation biologique montre une augmentation de l’activité antiparasitaire, en particulier pour le composé acétylé. / This document describes the isolation and the identification of 74 molecules, among them 13 newly described, from two medicinal plants of Ivory Coast: Mallotus oppositifolius and Isolona cooperi. The biological evaluation of these compounds, mainly on Leishmania and Trypanosoma validate the traditional use of these plants. From different organs of I. cooperi, 22 compounds were isolated and identified as phenols, steroids and terpenoids. Phenolic compounds and especially phloroglucinols were the most active. From different organs of M. oppositifolius, 52 compounds were isolated and identified as alkaloids, xanthines, lactones, indanes, amides, amines, steroids, fatty acids and esters. The biological assessment of some of these compounds show moderate activities. Hemi-synthetic modifications made on apoprunellelactone isolated from I. cooperi led to reduced, acetylated or oxydated analogs characterized by an significant increase of their antiparasitic activity, especially the acetylated derivative.

Les oestrogènes peuvent favoriser la croissance, la promotion et la progression des cancers hormono-dépendants tels que le cancer du sein, de la prostate et des ovaires. Certains métabolites secondaires de plantes constituent une source importante de phyto-œstrogènes, capables de réduire le risque du cancer en antagonisant les fonctions des hormones. La férutinine (FRT), est une phyto-œstrogène biologiquement active extraite des racines de Ferula hermonis, espèce endémique du Liban. Plusieurs études ont été menées sur l'activité œstrogénique et anticancéreuse de la FRT, cependant son activité cytotoxique sur les lignées de cancer œstrogéno-dépendantes n'a pas été élucidée. La FRT est connue pour son effet agoniste vis-à-vis des récepteurs aux œstrogènes a (REa) et agoniste/antagoniste vis-à-vis des REß. Dans un premier temps, la production de la FRT a été optimisée par une hémisynthèse à partir de l'hydrolyse basique de l'extrait brut. Son activité anticancéreuse sur des lignées du sein MCF-7 (REa+, REß+) et MDA-MB-231(REa-, REß-), de la prostate PC-3 (REa+,REß+), DU 145 (REa-, REß+) et 22Rv1 (REa-, REß-) et des ovaires OVCAR-3 (REa+, REß+), SKOV-3 (REa muté, REß+) et IGROV-1 (REa-, REß-) a été testée. Un effet biphasique a été observé sur la prolifération des cellules du carcinome mammaire MCF-7, où son activité proliférative a été corrélée avec la stimulation des REs. La FRT est capable à des concentrations élevées d'inhiber la prolifération des lignées cellulaires cancéreuses et d'induire un arrêt du cycle cellulaire au niveau de la phase pré G0/G1 agissant ainsi via un mécanisme pro-apoptotique. L'efficacité de la férutinine réside dans son pouvoir à cibler spécifiquement les cellules souches/progénitrices cancéreuses chez les lignées cellulaires étudiées qui sont à la base de la réémission tumorale. Cependant, son activité antiproliférative est considérée moyenne puisqu'elle ne peut pas déclencher à des faibles concentrations une activité pure antagoniste des œstrogènes. Les travaux de thèse se sont ensuite focalisés sur la synthèse de composés analogues de la FRT en conservant sa structure indispensable à son activité. Nous avons élaboré un filtre in silico de chimiothèques d'antagonistes potentiels des REs. Ce nouvel outil d'arrimage moléculaire a guidé la synthèse des analogues de la FRT en améliorant leur fixation en position antagoniste dans le site de liaison des REs. L'arrimage moléculaire de la férutinine dans le site actif des REs a confirmé structuralement sa double compétence œstrogénique (agoniste/antagoniste) observée in vitro. Une douzaine d'analogues de la FRT a été synthétisée et testée pour son pouvoir antiprolifératif sur les lignées cancéreuses considérées. Des résultats prometteurs ont été obtenus notamment pour trois analogues sur les lignées cancéreuses mammaires (3c' et 2c'), prostatiques (2c') et ovariennes (3b). Ces composés ont montré une sélectivité vis-à-vis des lignés cancéreuses. Ces analogues constitueront alors des candidats pour une éventuelle plateforme de développement d'agents anticancéreux. / Estrogens are key regulators of cell growth in hormone-dependent cancers such as breast, prostate and ovarian. Phyto-estrogens are a diverse group of plant-derived compounds, exhibiting potential benefits for chemoprevention by antagonizing the function of estrogens. Ferutinin (FRT) is the main active phyto-chemical extracted from the endemic plant of Lebanon, Ferula hermonis. Several studies were conducted on the estrogenic and anti-proliferative activities of FRT; nevertheless, its cytotoxic activity against estrogen-dependent cancers is not yet elucidated. FRT has been reported as agonist to estrogen receptor a (ERa) and agonist/antagonist to ERß. FRT production was first optimized by hemi-synthesis from basic hydrolysate of crude root extract. The anticancer properties of FRT was assessed against breast (MCF-7, MDA-MB-231), prostate (PC-3, DU 145, 22Rv1) and ovarian (OVCAR-3, SKOV-3, and IGROV-1) cancer cell lines. A biphasic effect was observed on the proliferation of mammary MCF-7 cell line, where the proliferative activity was correlated to ER stimulation. FRT inhibited the proliferation of all studied cell lines at high concentrations and induced a pre G0/G1 cell cycle arrest via a pro-apoptotic mechanism of action. FRT targeted the enriched population of cancer stem cells/progenitors which is responsible for tumor reemission. However, its antiproliferative activity is considered weak since it cannot trigger at low concentrations pure estrogen antagonistic activity. This project emphasizes next on the synthesis of FRT analogues by preserving its active structure. We have created an in silico filter of chemical compounds that might act as potential antagonists to ERs. This novel molecular docking tool was used to design FRT derivatives by enhancing their antagonist position inside the binding cavity of ERs. Docking results of FRT in the binding site of ERs confirmed structurally the dual potency that exerts this molecule (agonist/antagonist) in vitro. A list of FRT analogues were synthesized and tested for their anti-proliferative activity against the studied cell lines. Promising results were obtained with three ferutinin analogues on the proliferation of breast (3c' and 2c'), prostate (2c') and ovarian (3b) cancer cell lines. These compounds were also shown to be more selective to cancer cell lines. The cytotoxic properties of these analogues suggest that they could be promoted as potential candidates for useful anticancer therapy.

Notre équipe est l’un des partenaires du projet international PoMaRé (« Invertébrésbenthiques de Polynésie, Martinique et de la Réunion »). Nous travaillons encollaboration directe avec le Dr Cécile Debitus de l’IRD en Polynésie française, sonéquipe étant notamment en charge de collecter des échantillons d’éponges marinesdans différents atolls du Pacifique.Au laboratoire, nous nous sommes intéressés particulièrement à deux espècesabondantes en Polynésie : Dactylospongia metachromia et Dactylospongia elegans.Notre travail a consisté à isoler leurs métabolites spécialisés majoritaires : lesilimaquinones, puis à réaliser diverses études autour de ces deux sesquiterpènesquinoniques épimériques. Le travail s’est organisé de la façon suivante :- Extraction des ilimaquinones : les ilimaquinones ont été isolées de l’éponge Dactylospongia metachromia avec un rendement > 3 %. Une étude de la variation de leur pourcentage respectif par rapport à la géographie de collecte de l’éponge a été entreprise. Impliquant plus d’une centaine d’échantillons, c’est la première fois qu’une étude d’une telle ampleur est réalisée. L’éponge D. elegans a également été étudiée, nos études ont révélé la présence de l’ilimaquinone mais aussi d’une structure proche : l’isospongiaquinone.- Modifications structurales autour des ilimaquinones : Par voie chimique : des modifications ont été étudiées sur les ilimaquinones afin de cerner leur réactivité, divers analogues ont ainsi été obtenus. Entre autres, les substances naturelles isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone et néomamanuthaquinone ont pu être hémisynthétisées. Lors de ces études, une nouvelle réaction a été découverte modifiant la quinone de façon surprenante dans des conditions oxydantes. Par voie enzymatique : des micro-organismes ont été utilisés pour réaliser des biotransformations sur le squelette de l’ilimaquinone, trois composés ont été obtenus. Ces modifications ont touché à la fois la décaline et la quinone de notre substrat. Une réaction de fonctionnalisation originale a d’ailleurs pu être observée pour la première fois.- Modélisation moléculaire et électrochimie : une étude de modélisation moléculaire nous a permis de calculer l’énergie de formation des ilimaquinones en nous basant sur les hypothèses de biosynthèse que nous pouvons maintenant mieux appréhender. Finalement une étude d’électrochimie nous a permis d’évaluer les propriétés oxydo-réductrices de ces molécules naturelles à fortes potentialités en termes d’activités biologiques. / Our team is one of the partners of the international project PoMaRe ("Benthic Invertebrates of Polynesia, Martinique and Reunion"). We worked directly with Dr. Cécile Debitus from the IRD in French Polynesia, her team was in charge of collecting samples of marine sponges in different atolls of the Pacific.In the laboratory, we focused particularly on two abundant species in Polynesia: Dactylospongia metachromia and Dactylospongia elegans. Our job was to isolate their major metabolites: the ilimaquinones and perform various studies around these two epimeric sesquiterpene quinones.The work was organized as follows:- Extraction of ilimaquinones: ilimaquinones were isolated from the sponge Dactylospongia metachromia with a yield > 3%. A study of the variation of their respective percentage in relation with the geography of collection was undertaken, involving more than one hundred samples. This is the first study of this scale to be achieved. The sponge D. elegans was also studied, our results revealed the presence of ilimaquinone but also a nearby structure: isospongiaquinone.- Structural modifications of ilimaquinones:* Chemical modifications: structural changes were studied on ilimaquinones to delimit their reactivity: various analogues have been obtained. Among others, natural substances isospongiaquinone, 5-epi-isospongiaquinone and neomamanuthaquinone have been obtained. In these studies, a new reaction was discovered modifying the quinone surprisingly under oxidizing conditions.* Enzymatic modifications: micro-organisms were used to carry out biotransformations on the skeleton of ilimaquinone, three compounds were obtained. These changes have affected both the decalin and the quinone of our substrate. An original reaction has also been observed for the first time.- Molecular modeling and electrochemistry: a molecular modeling study has allowed us to calculate the energy of formation of ilimaquinones based on biosynthesis assumptions that we can now better understand. Finally an electrochemistry study evaluated the redox properties of these natural molecules with high potential in terms of biological activity.

Le travail présenté dans cette thèse porte sur l’isolement de métabolites secondaires de trois invertébrés marins, ainsi que sur la synthèse de molécules hybrides, notamment à visée antifouling et inhibiteurs de kinases, inspirées des motifs naturels issus des familles dispacamides et 3-alkylpyridines. Les techniques spectroscopiques et les transformations chimiques ont été largement utilisées pour les déterminations structurales. Les nouveaux composés ont été évalués biologiquement.Le travail d’isolement sur le corail mou Sinularia vanderlandi a permis de mettre en évidence trois nouveaux composés de la famille de diterpènes norcembranoïdes, dont les configurations relatives ont été déterminées. Un lien chimique a également été établi entre les nouveaux composés isolés ainsi que ceux de la même famille décrits dans la litérature.Neuf nouvelles molécules ont été obtenues de l’éponge Pipestela candelabra, quatre phopholipides et cinq composés de la famille du jaspamide, les pipestelides A-C ainsi que les 5-hydropéroxy-jasplakinolides Ca et Cb. Des travaux d’hémisynthèse ont été réalisés à partir du jaspamide pour confirmer les structures des dérivés hydropéroxydés. Cette thèse contient également une étude partielle de l’éponge Stylissa carteri qui a mis a jour deux nouvelles benzosceptrines.Les travaux de synthèses ont eu pour but d’établir les voies d’accès à des dérivés l’obtention dispacamide / 3-alkylpyridine. Trois dérivés ont ainsi été synthétisés et les évaluations biologiques sont en cours, notamment pour les activités antifouling. Des aspects structuraux de ce type de dérivés ont été abordés par la synthèse d’autres dérivés. / The work described in this thesis deals with the isolation of new metabolites from marine invertebrates in one hand, and with the synthesis of antifouling and kinase inhibitors hybrid molecules inspired from dispacamide and 3-alkylpyridine scaffolds. Spectroscopic methods and chemical modifications were used for structural determination. The new compounds were biologically evaluated.Three new compounds of the norcembranoid diterpenes were isolated from the Soft Coral Sinularia vanderlandi. The relative configurations of these metabolites were determined and a chemical link was established between these diterpenes.The investigation of the marine Sponge Pipestela candelabra has conducted to the isolation of nine new metabolites, four phospholipids and five new jaspamide congeners including pipestelides A-C and 5-hydroperoxy-jasplakinolides Ca et Cb. Hemisynthesis were conducted from the jaspamide, together with spectroscopic analysis to confirm the structures of the peroxidated compounds.Two new derivatives of benzosceptrine were isolated from a partial study of the marine Sponge Stylissa carteri.The synthesis part of this work described the access to dispacamide / 3-alkylpyridine derivatives. Three hybrids were synthetized and biological evaluation are in progress, particularly for antifouling activities. Structural aspects were also studied by the synthesis of other derivatives

La guttiférone A , appartenant à la famille des PPAPs ou Acyle Phloroglucinol Polycycliques Polyprénylées, est une molécule extraite à partir d’un arbre tropicale, le Symphonia globulifera. Cette matière première est abondante et peut être facilement obtenue. De plus, elle présente de nombreuses activités biologiques, lui conférant un potentiel pharmacologique très intéressant. Trois approches ont été effectuées durant ces travaux. La première fût l’utilisation de microorganismes pour effectuer des biotransformations. L’utilisation de levures a permis de synthétiser la 3,16-oxy-guttiférone A, forme xanthone de la guttiférone. Le second axe a été d’utiliser des outils chimiques pour obtenir des dérivés de la guttiférone A. Dans un premier temps, une vingtaine d’analogues éther et ester du catéchol a été synthétisée, certains de ces composés ont montré un meilleur indice de sélectivité sur les parasites. Une synthèse sélective de xanthone par une réaction de couplage phénolique oxydatif a également été étudiée. Nous avons pu obtenir par cette approche la 3,16-oxy-guttiférone A, la 1,16-oxy-guttiférone A et la 1,12-oxy-guttiférone A. Ces réactions ont aussi donné accès à des dérivés xanthone hydroxylée jamais décrits dans la littérature. Enfin, un travail préliminaire de phytochimie sur les graines et feuilles du Symphonia globulifera a été réalisé, permettant d’isoler des analogues de la guttiférone A, la guttiférone C et D, ainsi que d’autres molécules comme des bisflavonoides et des xanthones. / Guttiferone A, belonging to the PPAPs family (Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols), is extracted from a tropical tree called Symphonia globulifera. This raw material is abundant and can be easily obtained. In addition, it has many biological activities, giving it a very interesting pharmacological potential. Three approaches were used in this work. The first was the use of microorganisms to perform biotransformations. The use of yeast allow the synthesis of 3,16-oxy-guttiférone A, a xanthone derivative of guttiferone A. The second theme was the use of chemical tools for guttiferone A derivation. First, twenty ether and ester catechol analogs were synthesized, some of these compounds showed a better selectivity index of parasites. Selective synthesis of xanthone by phenolic oxidative coupling reaction was also studied. We obtained by this approach the 3.16-oxy-guttiferone A, 1,16-oxy-guttiferone A and 1,12-oxy-guttiferone A. These reactions have also provided some hydroxylated xanthone never described before in the literature. Finally, preliminary phytochemical work on seeds and leaves of Symphonia globulifera lead to the isolation of guttiférone A analogues such as guttiférone C and D, as well as other molecules such as bisflavonoides and xanthones.