Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Les variants du nombre de copies (CNV) offre un cadre riche pour étudier les mécanismes neurobiologiques qui sous tendent la vulnérabilité aux troubles neuropsychiatriques. Notamment, les délétions du 16p11.2 et 22q11.2 sont parmi les facteurs génétiques les plus fréquents associés au trouble du spectre de l’autisme (TSA) et à la schizophrénie (SCZ). À l’heure actuelle, les perturbations fonctionnelles cérébrales qui sous-tendent cette vulnérabilité cognitive restent mécomprises. Récemment, l’analyse par gradient du connectome humain a révélé une réorganisation le long de l’axe dominant sensorimoteur à transmodal dans le TSA et la SCZ. Dans cette étude, nous avons cherché à étendre cette approche analytique aux porteurs d’une délétion du 16p11.2 et du 22q11.2 conférant un risque élevé pour de mêmes conditions. À cette fin, nous avons utilisé les données d’imagerie par résonance magnétique au repos combinant les données de deux cohortes génétiques, pour un total de 180 sujets incluant 61 porteurs. Par le biais d’un paradigme cas-contrôle, nous rapportons la première évidence d’une compression du gradient fonctionnel sensorimoteur à transmodal chez les porteurs de telles délétions. En dernier lieu, nous présentons une étude exploratoire d’association endophénotype-phénome dans la population générale du UK Biobank. Nous démontrons que la ressemblance aux profils de compression corticale des délétions est reliée à plusieurs traits humains complexes, en concordance avec les dimensions cliniques impactées par ces mêmes CNV. / Copy number variants (CNVs) present a unique opportunity to study the neural mechanisms underlying vulnerability to neuropsychiatric disorders. Notably, deletions of the 16p11.2 and 22q11.2 region are among the most common genetic variations associated with autism spectrum disorder (ASD) and schizophrenia (SCZ). However, brain functional disruptions underlying this cognitive vulnerability remains unclear. Recent gradient analysis framework developed to study parsimonious connectome dimensions at the system-level have reported disruptions along the overarching sensorimotor-to-transmodal gradient in ASD and SCZ. In this study, we sought to extend this gradient approach to carriers of a deletion at the 16p11.2 and 22q11.2 region. To achieve this, we pooled resting-state functional magnetic resonance imaging data from a total of 180 subjects, including 61 carriers, distributed among two genetic cohorts. By the means of a case-control study design, we provide the first evidence of a compressed cortical functional gradient in CNV carriers compared to healthy controls. Finally, we provide an exploratory endophenotype-phenome association study in the general UK Biobank population. We demonstrate that resemblance to 16p11.2 and 22q11.2 deletion profiles of cortical compression is related to several complex human traits, in concordance with clinical dimensions known to be impacted by the same CNV.