Dans ce mémoire, je présente mes études sur une stratégie efficace développée pour la synthèse de cétones homoallyliques substituées à partir de l’addition en cascade de réactifs de Grignard vinyliques substitués sur des α-amino esters catalysée par des sels de cuivre. L’utilisation de ces cétones homoallyliques a permis d’obtenir des mimes peptidiques comprenant un isostère de type hydroxyéthylène du lien amide. L’étape clé de cette stratégie repose sur la synthèse de cétones homoallyliques substituées intermédiaires à partir de la réaction d’additions en cascade catalysée au cuivre, de bromure de β,β-diméthylevinyle magnésium sur des analogues d’esters de la phénylalanine et de la sérine. Les cétones homoallyliques résultantes sont réduites sélectivement en alcool, la liaison double est clivée oxydativement et l’acide carboxylique résultant est couplé à un acide aminé. Afin d’évaluer l’effet qu’ont le remplacement du lien amide central dans un coude β par un hydroxyéthylène et de la présence d’un gem diméthyle sur la chaîne carbonée sur la conformation tridimensionnelle adoptée par les tripeptides générés, des analyses à l’état solide par diffraction aux rayons X, des analyses en solution par la spectroscopie RMN et des expériences de type NOESY ont été réalisées. Ces études ont permis de définir un nouveau type de coude β. La présence de pont hydrogène intramoléculaire et l’effet de restriction de conformation induit par le gem diméthyle, généralement appelé effet Thorpe-Ingold, favorisent la formation d’un coude β. / In this thesis, I discuss my studies toward the synthesis of substituted homoallylic ketones from the copper-catalyzed cascade addition of substitued vinyl Grignard reagents to carboxylic esters. The homoallylic ketones were used to provide different peptidomimetics containing a hydroxyethylene isostere instead of an amide bond. The methyl ester of phenylalanine and serine derivatives were reacted in copper-catalyzed cascade additions of substitued vinylmagnesium bromide to provide substitued homoallylic ketone intermediates. Selective reduction of the ketone to an alcohol, oxidative cleavage of the double bond, followed by peptide coupling with amino acid lead to the desired peptidomimic. The influence of changing the central amide bond for a hydroxyethylene isostere in a β-turn and the effect of a gem dimethyl group on the backbone conformation adopted by the newly synthesized tripeptides, were studied by X-ray diffraction and solution NMR spectroscopy using NOESY experiments. From these studies, it was revealed that the iso-butyric acid hydroxyethylene isomer induced a β-turn-like conformation, and may serve as a novel scaffold for peptide mimicry.

Les amines homoallyliques sont des synthons clés pour la construction de nombreuses molécules d’intérêt biologique. Du fait de la double liaison carbone-carbone du fragment allylique, facilement fonctionnalisable, elles sont également très utilisées en synthèse organique. Ce travail de recherche s’oriente sur la synthèse d’amines homoallyliques grâce à des complexes de titane. En effet, le couplage réducteur d’imines et de diènes promu par du titane permet la formation d’amines homoallyliques diastéréoisomères syn et anti. La diastéréosélectivité de la réaction est directement affectée par le substituant porté par l’atome d’azote. Selon qu’il s’agit d’un groupement benzyle ou phényle, la sélectivité sera marquée en faveur de l’amine syn ou anti respectivement. De plus, l’ajout de l’acide de Lewis BF3.OEt2 permet de diminuer considérablement le temps de réaction mais également d’inverser la diastéréosélectivité obtenue avec la réaction sans acide de Lewis.L’instabilité des amines homoallyliques durant le processus de purification a permis d’autre part de mettre en lumière un réarrangement cationique 2-Aza-Cope. Ce réarrangement a été appliqué à la synthèse catalytique d’homocrotylamines et d’un acide aminé , insaturé. Ce manuscrit rapporte également la synthèse d’amines homoallyliques par couplage entre des diènes et des dérivés benzotriazole. Ces dérivés génèrent des iminiums qui réagissent plus efficacement que les imines pour former les amines souhaitées. De plus, la réaction effectuée avec des dérivés de type bis(benzotriazole) conduit sélectivement à des homoallyl-(E)- homocrotylamines. Cette réactivité est expliquée par une triple réaction en cascade à savoir : allyltitanation – réarrangement cationique 2-Aza-Cope – allyltitanation.D’autre part, une partie de ce manuscrit s’intéresse à la réaction entre le complexe Ti(NMe2)4 et des dioxocyclames qui forment de nouvelles diamidines macrocyliques. Les propriétés chimiques de ces amidines présentent de nombreux intérêts pour la formation de complexes avec des métaux tels que le Cu, le Ni et le Pd. Les analyses des complexes méritent d’être approfondies afin de déterminer sans ambigüité leur structure et de mieux comprendre le mode de coordination de ces nouveaux macrocycles azotés. / Homoallylic amines are key reagents for the formation of a large number of biologically interesting products. Due to the double bond of their allylic moiety, easily functionalisable, they are commonly used in organic synthesis. This research work deals with the synthesis of homoallylic amines thanks to titanium complexes. In fact, the reductive coupling between of imines and dienes promoted by titanium allows the formation of diastereoisomeric homoallylamines syn and anti. The diastereoselectivity of the reaction is directly affected by the nitrogen substituent. Whether it is benzyl or phenyl, the selectivity will be in favour of syn or anti respectively. Moreover, the addition of a the Lewis acid BF3.OEt2 not only considerably decreases the reaction time but also inverts the diastereoselectivity obtained with the reaction without a Lewis acid.The decomposition of homoallylamines during the purification process allowed to highlights a cationic 2-Aza-Cope rearrangement. This rearrangement was applied to the catalytic synthesis of homocrotylamines and of a _,_ unsaturated amino acid. This manuscript also reports the synthesis of homoallylamines by coupling between dienes and benzotriazole derivatives. These derivatives generate iminiums which react efficiently than imines to form the desired amines. Moreover, the reaction ran with bis(benzotriazole) derivatives lead selectively to homoallyl-(E)-homocrotylamines. This reactivity is explained by a triple cascade reaction meaning an allyltitanation - cationic 2-Aza-Cope rearrangement – allyltitanation.Secondly, part of this thesis focuses on the reaction between Ti(NMe2)4 complex and dioxocyclams to produce new macrocyclic diamidines. The chemical properties of this amidines present several interests for the formation of complexes with metals such as Cu, Ni and Pd. The analyses of the complexes deserve further investigation to determine unambiguously their structure in order to understand much better the coordination of these new nitrogen macrocycles.