Thèse d'exercice : Médecine. Médecine générale : Paris 12 : 2006. / Titre provenant de l'écran-titre. Bibliogr. f. 74-83.

La radiothérapie utilisée pour le traitement des tumeurs cancéreuses peut entraîner des lésions cutanées (radiodermites) difficiles à guérir. Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la prise en charge de ces lésions extrêmement débilitantes pour les patients. Le but de mon projet de maîtrise est de mieux comprendre, grâce à un modèle préclinique, l'impact dose-dépendant des rayonnements ionisants sur la peau précocement et tardivement après la radiothérapie. Nous voulons également caractériser comment le processus de guérison de cette peau irradiée est affecté après la chirurgie et ainsi pouvoir évaluer quantitativement l'efficacité de nouveaux traitements potentiels. Nous avons mis au point des pansements biologiques composés de cellules souches extraites du tissu adipeux humain (ASC) qui sécrètent des niveaux élevés de facteurs pro-guérison. Ces tissus naturels sont produits sans biomatériaux en culture sans sérum, qui sont des caractéristiques appréciées au vu d'une application clinique. Ces pansements, appliqués aux lésions radiologiques, pourraient agir en synergie avec l'oxygénothérapie hyperbare (HBOT), dont les effets sur la guérison des plaies radiologiques sont présumés. Notre hypothèse est que dans notre modèle murin, nous pourrons recréer et caractériser les effets néfastes de l'irradiation afin d'évaluer le potentiel thérapeutique de l'application topique des pansements biologiques seule ou en combinaison avec la thérapie hyperbare. Les différentes doses d'irradiation ont entraîné des altérations cutanées modérées à graves de la peau et la cicatrisation est significativement retardée dans la peau irradiée. Nos données indiquent que l'application hebdomadaire des pansements biologiques et les sessions d'HBOT, seules ou combinées, favorisent significativement la vitesse de cicatrisation, la néoangiogenèse et réduisent significativement la fibrose cutanée de la peau irradiée. Ces travaux ont permis d'établir un modèle murin afin d'évaluer l'impact physiopathologique de l'irradiation et l'efficacité de ces traitements pour améliorer la guérison, accélérer le rétablissement et à terme redonner aux patients une meilleure qualité de vie. / Radiotherapy used to treat cancer tumors can produce skin lesions (radiodermatitis) that are difficult to heal. There is currently no curative treatment for the management of these lesions, which are extremely debilitating for patients. The goal of my master's project is to better understand, using a preclinical murine model, the dose dependent impact of ionizing radiation on the skin at early and late stages after radiotherapy. We also want to characterize how the healing process of this irradiated skin after surgery is affected and thus be able to quantitatively determine the efficacy of new treatments. We have developed biological dressings using human adipose-derived stem/stromal cells (ASCs) that secrete high levels of prohealing factors. These natural cell-based tissues are produced without exogenous biomaterials and feature an abundant human extracellular matrix. These living biological dressings, applied to radiological wounds, could work in synergy with hyperbaric oxygen therapy (HBOT), which is presumed to have benefits for radiological wound healing. Our hypothesis is that using our murine model, we will recreate and study the negative effects of irradiation in order to evaluate the therapeutic potential of topical application of biological dressings alone or in combination with hyperbaric therapy. The different doses of irradiation resulted in moderate to severe skin changes and healing was significantly delayed in the irradiated skin. Our data indicate that HBOT sessions combined with weekly application of the biological dressings significantly promoted the kinetics of healing, neoangiogenesis and significantly reduced fibrosis in the irradiated skin. This work validates the establishment of a preclinical model to evaluate the pathophysiological impact of irradiation and the effectiveness of these treatments in improving healing, accelerating recovery and ultimately giving patients a better quality of life.

Cette étude vise à développer des connaissances sur le comportement d’un réservoir d’hydrogène àhaute pression en composite bobiné (fibre de carbone et résine époxy) soumis à des chocs en service, c'est-àdireà étudier les endommagements générés ainsi que leur évolution et leurs conséquences en service. Dansun premier temps, une étude micrographique sur les réservoirs impactés à des niveaux d’énergiecaractéristiques des chocs habituels de manutention a été réalisée afin d’observer les configurationsd’endommagement induites. Par la suite, différentes techniques d’impact sont comparées pour sélectionnercelle permettant de reproduire ces endommagements représentatifs des chocs subis par les réservoirs sur deséprouvettes prélevées dans des cylindres bobinés. Ces échantillons sont testés en traction monotone afin dequantifier l’abattement des propriétés mécaniques induites par l’endommagement. Puis, une approche demodélisation de l’évolution des dommages d’impact a été développée. Dans un souci de ménager le caractèreopérationnel de l’approche, elle est construite à partir d’outils simples permettant de traduire l’effet de lafissuration matricielle, de la rupture des fibres et du délaminage. Pour décrire la ruine de la structure, uneapproche de type « analyse progressive de la rupture » a été utilisée. Une fois validé sur éprouvette, lemodèle est appliqué au comportement de réservoirs complets afin d’estimer la tolérance aux dommages et deprévoir la diminution de pression d’éclatement provoquée par les chocs. / This study aims to develop knowledge about the behavior of a wound composite high-pressurehydrogen tank subjected to impact in service, that is to say, to study the damage generated and their evolutionand their consequences in service. At first, a micrographic study of reservoirs impacted at energy levelscharacteristic of common in-service shocks is performed to observe damage induced configurations.Thereafter, various impact techniques are compared to select the one able to reproduce this representativedamage on specimens cut from wound composite cylinders. These samples are tested under monotonictension to quantify the reduction of the mechanical properties induced by damage. Then, a model for theevolution of impact damage is developed. In order to maintain the operational nature of the approach, it isbuilt from simple tools to capture the effect of matrix cracking, fiber breakage and delamination. To describethe collapse of the structure, a "progressive failure analysis" is used. Once validated on specimens, the modelis applied to the behavior of wound composite tanks to estimate damage tolerance and predict the burstpressure decrease caused by shocks.

Parmi les différentes technologies de stockage de l'hydrogène, le stockage gazeux sous haute pression apparaît comme la plus mature. Les développements effectués récemment visent à réduire les coûts et améliorer les performances et la sécurité des réservoirs. A l'heure actuelle, le dimensionnement de ces structures est effectué en considérant les propriétés initiales des matériaux et en se basant sur des coefficients de sécurité empiriques ou arbitraires. Les aspects durabilité et résistances à l'endommagement sont rarement pris en compte dans le dimensionnement. Cette étude vise non seulement à développer les connaissances sur les mécanismes d'endommagement des structures composites fibres de carbone / polyamide (6 et 12) pour leur prise en compte dans le dimensionnement des réservoirs mais aussi à identifier les paramètres matériaux et procédés susceptibles d'avoir une influence sur la structure et les propriétés. Dans un premier temps, le comportement mécanique vierge des matériaux est analysé. Ensuite, une étude expérimentale corrélée à des calculs par éléments finis est menée pour déterminer les cinétiques de trois modes d'endommagement et évaluer leur conséquence sur le comportement du stratifié. Dans un troisième temps, un procédé d'enroulement filamentaire est développé et l'influence des paramètres clefs sur la structure et les propriétés des matériaux est mise en évidence. Enfin, des dimensionnements de réservoirs sont réalisés en tenant compte des mécanismes d'endommagement et évaluer leur influence sur le comportement.

Cette étude vise à développer des connaissances sur le comportement d'un réservoir d'hydrogène àhaute pression en composite bobiné (fibre de carbone et résine époxy) soumis à des chocs en service, c'est-àdireà étudier les endommagements générés ainsi que leur évolution et leurs conséquences en service. Dansun premier temps, une étude micrographique sur les réservoirs impactés à des niveaux d'énergiecaractéristiques des chocs habituels de manutention a été réalisée afin d'observer les configurationsd'endommagement induites. Par la suite, différentes techniques d'impact sont comparées pour sélectionnercelle permettant de reproduire ces endommagements représentatifs des chocs subis par les réservoirs sur deséprouvettes prélevées dans des cylindres bobinés. Ces échantillons sont testés en traction monotone afin dequantifier l'abattement des propriétés mécaniques induites par l'endommagement. Puis, une approche demodélisation de l'évolution des dommages d'impact a été développée. Dans un souci de ménager le caractèreopérationnel de l'approche, elle est construite à partir d'outils simples permettant de traduire l'effet de lafissuration matricielle, de la rupture des fibres et du délaminage. Pour décrire la ruine de la structure, uneapproche de type " analyse progressive de la rupture " a été utilisée. Une fois validé sur éprouvette, lemodèle est appliqué au comportement de réservoirs complets afin d'estimer la tolérance aux dommages et deprévoir la diminution de pression d'éclatement provoquée par les chocs.

Au cours de cette thèse, nous avons rapporté que la combinaison unique de l'hexafluoroisopropanol (HFIP), utilisé comme solvant, et des conditions hyperbares (10-15 kbar) permet une addition sans précédent de nucléophiles-1,4 pauvres, comme les amines aromatiques, sur des récepteurs Michael encombrés, sans promoteur externe. De plus, l'addition d'hétéro-Michael d'anilines fonctionnellement substituées sur des esters insaturés-α,β est définie par la différence d'acidité entre le solvant et l'amine. La réaction avec des anilines plus basiques se déroule facilement dans le méthanol. En revanche, les solvants protiques très polaires comme les alcools fluorés (HFIP et TFE) favorisent l'addition d'aza-Michael de nucléophiles plus faibles. Enfin, une méthode verte et sans catalyseur de construction de nouveaux dérivés d'acides aminés contenant des fragments d'adamantane et d'aziridine a été développée. Et il est prouvé que la réaction d'aza-Michael initie la formation de l’hétérocycle. / Along this PhD work, we have reported that the unique combination of hexafluoroisopropanol (HFIP), employed as solvent, and hyperbaric conditions (10-15 kbar) allows unprecedented 1,4-addition of poor nucleophiles such as aromatic amines onto sluggish (cumbersome) Michael acceptors without any promoter nor work-up. Moreover, The hetero-Michael addition of functionally substituted anilines to α,β-unsaturated esters is significantly defined by the difference of acidity between the solvent and the amine. Reaction with more basic anilines proceeds smoothly in methanol. In contrast, very polar protic solvent such as fluorinated alcohols (HFIP and TFE) favor the aza-Michael addition of more weak nucleophiles. Finally, green and catalyst-free method of new amino acid derivatives construction containing adamantane and aziridine fragments was developed. And it is proved that aza-Michael reaction initiates the formation of heterocycle.