Reproduction de : Thèse d'exercice : Médecine : Nancy 1 : 2004. / Titre provenant de l'écran-titre.

La radiothérapie utilisée pour le traitement des tumeurs cancéreuses peut entraîner des lésions cutanées (radiodermites) difficiles à guérir. Il n'existe actuellement aucun traitement curatif pour la prise en charge de ces lésions extrêmement débilitantes pour les patients. Le but de mon projet de maîtrise est de mieux comprendre, grâce à un modèle préclinique, l'impact dose-dépendant des rayonnements ionisants sur la peau précocement et tardivement après la radiothérapie. Nous voulons également caractériser comment le processus de guérison de cette peau irradiée est affecté après la chirurgie et ainsi pouvoir évaluer quantitativement l'efficacité de nouveaux traitements potentiels. Nous avons mis au point des pansements biologiques composés de cellules souches extraites du tissu adipeux humain (ASC) qui sécrètent des niveaux élevés de facteurs pro-guérison. Ces tissus naturels sont produits sans biomatériaux en culture sans sérum, qui sont des caractéristiques appréciées au vu d'une application clinique. Ces pansements, appliqués aux lésions radiologiques, pourraient agir en synergie avec l'oxygénothérapie hyperbare (HBOT), dont les effets sur la guérison des plaies radiologiques sont présumés. Notre hypothèse est que dans notre modèle murin, nous pourrons recréer et caractériser les effets néfastes de l'irradiation afin d'évaluer le potentiel thérapeutique de l'application topique des pansements biologiques seule ou en combinaison avec la thérapie hyperbare. Les différentes doses d'irradiation ont entraîné des altérations cutanées modérées à graves de la peau et la cicatrisation est significativement retardée dans la peau irradiée. Nos données indiquent que l'application hebdomadaire des pansements biologiques et les sessions d'HBOT, seules ou combinées, favorisent significativement la vitesse de cicatrisation, la néoangiogenèse et réduisent significativement la fibrose cutanée de la peau irradiée. Ces travaux ont permis d'établir un modèle murin afin d'évaluer l'impact physiopathologique de l'irradiation et l'efficacité de ces traitements pour améliorer la guérison, accélérer le rétablissement et à terme redonner aux patients une meilleure qualité de vie. / Radiotherapy used to treat cancer tumors can produce skin lesions (radiodermatitis) that are difficult to heal. There is currently no curative treatment for the management of these lesions, which are extremely debilitating for patients. The goal of my master's project is to better understand, using a preclinical murine model, the dose dependent impact of ionizing radiation on the skin at early and late stages after radiotherapy. We also want to characterize how the healing process of this irradiated skin after surgery is affected and thus be able to quantitatively determine the efficacy of new treatments. We have developed biological dressings using human adipose-derived stem/stromal cells (ASCs) that secrete high levels of prohealing factors. These natural cell-based tissues are produced without exogenous biomaterials and feature an abundant human extracellular matrix. These living biological dressings, applied to radiological wounds, could work in synergy with hyperbaric oxygen therapy (HBOT), which is presumed to have benefits for radiological wound healing. Our hypothesis is that using our murine model, we will recreate and study the negative effects of irradiation in order to evaluate the therapeutic potential of topical application of biological dressings alone or in combination with hyperbaric therapy. The different doses of irradiation resulted in moderate to severe skin changes and healing was significantly delayed in the irradiated skin. Our data indicate that HBOT sessions combined with weekly application of the biological dressings significantly promoted the kinetics of healing, neoangiogenesis and significantly reduced fibrosis in the irradiated skin. This work validates the establishment of a preclinical model to evaluate the pathophysiological impact of irradiation and the effectiveness of these treatments in improving healing, accelerating recovery and ultimately giving patients a better quality of life.

A incidência de neoplasias tem aumentado expressivamente nos últimos anos e o contínuo crescimento populacional, bem como seu envelhecimento, aumentará de forma significativa a estatística desta enfermidade nas doenças mundiais. O tratamento das neoplasias geralmente consiste do uso singular ou combinado entre a quimioterapia, cirurgia e radioterapia dependendo da etiologia do tumor. Nos casos onde a radioterapia é empregada, além dos efeitos terapêuticos da radiação, podem ocorrer complicações específicas e, na pele, estas complicações podem se apresentar com uma expressão clínica que varia desde o eritema cutâneo até a radionecrose, sendo este ultimo o efeito adverso com maior gravidade. O tratamento para a radionecrose consiste no desbridamento das áreas necróticas e recobrimento do leito cirúrgico. Os enxertos autólogos são mais comumente usados para este recobrimento, entretanto quando grandes áreas são afetadas, os aloenxertos são uma alternativa de tratamento oclusivo e ainda, com a adição de queratinócitos e células mesenquimais derivadas da gordura (ADSC), torna-se uma alternativa por seu conhecido papel imunomodulatório e regenerativo. Neste sentido, visando simular os efeitos adversos da radionecrose, foi criado um modelo animal de radionecrose cutânea induzida em camundongos Nude (Nu/Nu) para o desenvolvimento de terapias regenerativas baseadas em substitutos dermoepidérmicos humanos contendo, queratinócitos e ADSC, que se mostrou eficiente como tratamento oclusivo. Além disso, com este modelo animal de radionecrose estabelecido, novas possibilidades de tratamento de enfermidades envolvendo regeneração cutânea, podem ser testadas. / The neoplasms incidence has increased significantly in recent years and continued population growth and aging will increase the statistics of this illness in the world\'s diseases. The cancer treatment usually consists in individual or combined use of chemotherapy, surgery and radiotherapy depending on the etiology of the tumor. In cases where radiotherapy is used in addition to the therapeutic effects of radiation, specific complications can occur, and in the skin, these complications can be present with a clinical expression ranging from erythema to radionecrosis, and this latter being the adverse effect with greater severity. The radionecrosis treatment consists in debridementing necrotic areas and covering the surgical wounds. Autologous grafts are most commonly used for this covering, however when large areas are affected, allografts can be used for occlusive treatment and the keratinocytes and adipose derived stem cells (ADSC) addition becomes an alternative, due to the knowing for immunomodulatory and regenerative response. For that reason, aiming to simulate the radionecrosis adverse effects, an animal model of induced cutaneous radionecrosis was created, in athymic mouse Nude (Nu/Nu), for developing regenerative therapies based on human dermal-epidermal substitutes containing keratinocytes and ADSC, which proved occlusive as an efficient treatment, furthermore, having this radionecrosis animal model established, new possibilities for treatment of diseases involving dermal regeneration, can be tested.

O aumento da incidência de câncer tem sido expressivo nas ultimas décadas na população mundial, sendo confirmada segundo previsões de entidades nacionais e internacionais da área da saúde. O surgimento do câncer é influenciado predominantemente por fatores genéticos e ambientais, sendo manifestado com mais intensidade na população adulta. As principais modalidades para tratamento do câncer (radioterapia, quimioterapia e cirurgia) podem ser usadas individualmente ou em combinação, dependendo do tipo de câncer. Entre as modalidades citadas, a radioterapia é aquela com maior abrangência no tratamento de pacientes, tendo associado um efeito colateral denominado radiodermite que possui graus de severidade que variam de um simples eritema até radionecrose. As manifestações da radiodermite poderão ocorrer durante o tratamento ou após as seções de radioterapia, ambas as situações terão grande relevância na qualidade de vida do paciente e no custo social. Uma das terapias alternativas estudadas para atenuar a radionecrose é a aplicação cutânea de quercetina. Para avaliar a efetividade desta atenuação foi elaborado um modelo animal de radionecrose a ser utilizado em ratos Wistar. Após estudos in vitro, foi possível determinar as concentrações e momento de aplicação da quercetina, redundo o número de animais a serem utilizados nos experimentos in vivo. Com a aplicação tópica de 250 mol/L de quercetina, uma hora antes da irradiação gama com dose de 85 Gy, foi possível minimizar os efeitos secundários da radiação, evitando a formação de radionecrose e uma tendência de atenuar a área da ferida nos animais estudados, em comparação aos animais irradiados sem a aplicação da mesma. / The increased incidence of cancer has been significant in recent decades in the world population, as confirmed by national and international institutions in the health area. The emergence of cancer is influenced, predominantly by genetic and environmental factors, being manifested more in the adult population. The main modalities for cancer treatment (radiotherapy, chemotherapy and surgery) may be used separately or in combination, depending on the type of cancer. Among the methods mentioned, radiation therapy is the one more broadly used for the treatment of patients, having an associated side effect called radiodermatitis, which has degrees of severity ranging from simple erythema to radionecrosis. The manifestation of radiodermatitis may occur during the treatment or after the radiotherapy sessions: both situations have great relevance in the patient\'s quality of life and social costs. One of the studied alternative therapies for attenuating the radionecrosis is the quercetin cutaneous application. One of the alternative therapies, studied to mitigate or eliminate the radionecrosis, is based on the topical application of quercetin. To evaluate the effectiveness of this mitigation, an animal model of radionecrosis was developed, to be used in Wistar rats. After in vitro studies, the quercetin concentrations and time of application were determined, reducing the number of animals, when in vivo experiments are carried out. With the topical application of 250 mol/L of quercetin, one hour prior to gamma irradiation, at a dose of 85 Gy, the side effects of radiation were minimized, avoiding the formation of radionecrosis. There was, also, a tendency to attenuate the wound area in the studied animals, compared to the irradiated animals without the quercetin application.

A incidência de neoplasias tem aumentado expressivamente nos últimos anos e o contínuo crescimento populacional, bem como seu envelhecimento, aumentará de forma significativa a estatística desta enfermidade nas doenças mundiais. O tratamento das neoplasias geralmente consiste do uso singular ou combinado entre a quimioterapia, cirurgia e radioterapia dependendo da etiologia do tumor. Nos casos onde a radioterapia é empregada, além dos efeitos terapêuticos da radiação, podem ocorrer complicações específicas e, na pele, estas complicações podem se apresentar com uma expressão clínica que varia desde o eritema cutâneo até a radionecrose, sendo este ultimo o efeito adverso com maior gravidade. O tratamento para a radionecrose consiste no desbridamento das áreas necróticas e recobrimento do leito cirúrgico. Os enxertos autólogos são mais comumente usados para este recobrimento, entretanto quando grandes áreas são afetadas, os aloenxertos são uma alternativa de tratamento oclusivo e ainda, com a adição de queratinócitos e células mesenquimais derivadas da gordura (ADSC), torna-se uma alternativa por seu conhecido papel imunomodulatório e regenerativo. Neste sentido, visando simular os efeitos adversos da radionecrose, foi criado um modelo animal de radionecrose cutânea induzida em camundongos Nude (Nu/Nu) para o desenvolvimento de terapias regenerativas baseadas em substitutos dermoepidérmicos humanos contendo, queratinócitos e ADSC, que se mostrou eficiente como tratamento oclusivo. Além disso, com este modelo animal de radionecrose estabelecido, novas possibilidades de tratamento de enfermidades envolvendo regeneração cutânea, podem ser testadas. / The neoplasms incidence has increased significantly in recent years and continued population growth and aging will increase the statistics of this illness in the world\'s diseases. The cancer treatment usually consists in individual or combined use of chemotherapy, surgery and radiotherapy depending on the etiology of the tumor. In cases where radiotherapy is used in addition to the therapeutic effects of radiation, specific complications can occur, and in the skin, these complications can be present with a clinical expression ranging from erythema to radionecrosis, and this latter being the adverse effect with greater severity. The radionecrosis treatment consists in debridementing necrotic areas and covering the surgical wounds. Autologous grafts are most commonly used for this covering, however when large areas are affected, allografts can be used for occlusive treatment and the keratinocytes and adipose derived stem cells (ADSC) addition becomes an alternative, due to the knowing for immunomodulatory and regenerative response. For that reason, aiming to simulate the radionecrosis adverse effects, an animal model of induced cutaneous radionecrosis was created, in athymic mouse Nude (Nu/Nu), for developing regenerative therapies based on human dermal-epidermal substitutes containing keratinocytes and ADSC, which proved occlusive as an efficient treatment, furthermore, having this radionecrosis animal model established, new possibilities for treatment of diseases involving dermal regeneration, can be tested.

O aumento da incidência de câncer tem sido expressivo nas ultimas décadas na população mundial, sendo confirmada segundo previsões de entidades nacionais e internacionais da área da saúde. O surgimento do câncer é influenciado predominantemente por fatores genéticos e ambientais, sendo manifestado com mais intensidade na população adulta. As principais modalidades para tratamento do câncer (radioterapia, quimioterapia e cirurgia) podem ser usadas individualmente ou em combinação, dependendo do tipo de câncer. Entre as modalidades citadas, a radioterapia é aquela com maior abrangência no tratamento de pacientes, tendo associado um efeito colateral denominado radiodermite que possui graus de severidade que variam de um simples eritema até radionecrose. As manifestações da radiodermite poderão ocorrer durante o tratamento ou após as seções de radioterapia, ambas as situações terão grande relevância na qualidade de vida do paciente e no custo social. Uma das terapias alternativas estudadas para atenuar a radionecrose é a aplicação cutânea de quercetina. Para avaliar a efetividade desta atenuação foi elaborado um modelo animal de radionecrose a ser utilizado em ratos Wistar. Após estudos in vitro, foi possível determinar as concentrações e momento de aplicação da quercetina, redundo o número de animais a serem utilizados nos experimentos in vivo. Com a aplicação tópica de 250 mol/L de quercetina, uma hora antes da irradiação gama com dose de 85 Gy, foi possível minimizar os efeitos secundários da radiação, evitando a formação de radionecrose e uma tendência de atenuar a área da ferida nos animais estudados, em comparação aos animais irradiados sem a aplicação da mesma. / The increased incidence of cancer has been significant in recent decades in the world population, as confirmed by national and international institutions in the health area. The emergence of cancer is influenced, predominantly by genetic and environmental factors, being manifested more in the adult population. The main modalities for cancer treatment (radiotherapy, chemotherapy and surgery) may be used separately or in combination, depending on the type of cancer. Among the methods mentioned, radiation therapy is the one more broadly used for the treatment of patients, having an associated side effect called radiodermatitis, which has degrees of severity ranging from simple erythema to radionecrosis. The manifestation of radiodermatitis may occur during the treatment or after the radiotherapy sessions: both situations have great relevance in the patient\'s quality of life and social costs. One of the studied alternative therapies for attenuating the radionecrosis is the quercetin cutaneous application. One of the alternative therapies, studied to mitigate or eliminate the radionecrosis, is based on the topical application of quercetin. To evaluate the effectiveness of this mitigation, an animal model of radionecrosis was developed, to be used in Wistar rats. After in vitro studies, the quercetin concentrations and time of application were determined, reducing the number of animals, when in vivo experiments are carried out. With the topical application of 250 mol/L of quercetin, one hour prior to gamma irradiation, at a dose of 85 Gy, the side effects of radiation were minimized, avoiding the formation of radionecrosis. There was, also, a tendency to attenuate the wound area in the studied animals, compared to the irradiated animals without the quercetin application.

Orientador: Luciana Patrícia Fernandes Abbade / Resumo: Introdução: A radioterapia tem demonstrado importante papel no controle loco-regional e à distância no tratamento de câncer de mama com aumento da taxa de sobrevida. Entretanto a radiodermite é um evento adverso com alta incidência nos tratamentos desta neoplasia. O objetivo deste estudo é avaliar a incidência de radiodermite e os fatores associados a sua gravidade e ao momento de ocorrência deste efeito colateral durante a radioterapia de mulheres com câncer de mama. Método: Estudo de coorte prospectivo e analítico, conduzido no Setor Técnico de Radioterapia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu – Unesp. Foram incluídas 117 pacientes com câncer de mama no período de fevereiro a setembro de 2017, com idade superior a 18 anos. As pacientes foram avaliadas na admissão e a cada cinco aplicações de radioterapia até o término do tratamento. Foram utilizados os testes de Qui-quadrado ou Exato de Fisher para as variáveis categóricas e Teste T para amostras independentes para as variáveis contínuas paramétricas e Kruskall-Wallis para as não paramétricas. Para a avaliação dos fatores de risco aplicou-se o modelo de regressão logística e modelo de regressão proporcional de Cox. Foram considerados significativos os valores de p menores que 0,05. Resultados: A taxa de incidência de radiodermite em topografia mamária foi de 98,2% e demonstrou que para cada ponto a mais do IMC aumenta-se em 14% a chance de ocorrência de radiodermite nos graus II a IV [OR = 1,14 (IC9... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Introduction. The radiotherapy has an important role in locoregional and distant control of the neoplasia, increasing the disease-free and overall survival rates. However, the radiodermatitis is an adverse effect with high incidence in this treatment. The aim of this study is to evaluate the incidence of radiodermatitis in women with breast cancer, identify the factors associated with its severity, and determine the time this side effect occurs during radiotherapy. Methods. This was a prospective and analytical cohort study which was carried out in the Radiotherapy Sector of the Hospital das Clínicas de Botucatu, Botucatu Medical School (Brazil). One hundred seventeen patients included were women over 18 years of age who were diagnosed with breast cancer and admitted to the service from February to September 2017. The patients were evaluated at the time of inclusion in the study, before radiotherapy was started, and around every fifth application (with an evaluation window varying from three to seven applications) until the end of treatment. Chi-square or Fisher's exact tests were used for categorical variables and T-Test for independent samples for parametric continuous variables and Kruskall-Wallis for non-parametric variables. For the assessment of risk factors, the logistic regression and the Cox proportional regression model was used. P values lower than 0.05 were considered significant. Results. The incidence rate of radiodermatitis in breast area was 98.2% and it were ... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre